基于深度学习和结构导向药物重定位策略发现靶向CIPA的高效Trk-A抑制剂

为解决先天性痛觉不敏感伴无汗症(CIPA)治疗中Trk-A抑制剂存在的特异性与选择性难题，研究人员整合深度学习与结构模拟技术，通过人工神经网络(ANN)模型筛选FDA已批准药物库，发现促性腺激素释放激素(Gonadoliberin)、蛙皮素(caerulein)等新型Trk-A抑制剂。分子动力学模拟(RMSD/RMSF/MMGBSA)证实其结合稳定性，为CIPA治疗提供潜在临床转化方案。

　　

先天性痛觉不敏感伴无汗症(CIPA)是一种发病率仅1/1.25亿的罕见遗传病，患者因NTRK1基因突变导致神经营养因子受体Trk-A功能异常，表现为无汗、痛觉缺失和早夭（平均寿命<25岁）。现有Trk-A抑制剂如拉罗替尼(larotrectinib)存在毒性大、选择性差等缺陷。北京化工大学研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表研究，开创性地将深度学习与结构生物学相结合，通过训练人工神经网络(ANN)模型筛选2613种FDA批准药物，发现促性腺激素释放激素等四种化合物能高效抑制Trk-A。分子动力学模拟显示这些药物与Trk-A的复合物RMSD值稳定在0.2-0.3 nm，MMGBSA结合自由能达-50 kcal/mol，显著优于现有抑制剂。

关键技术包括：1) 基于Trk-A生物活性数据训练ANN模型；2) 对FDA药物库进行虚拟筛选；3) 分子对接(Glide软件)评估结合模式；4) 200 ns分子动力学模拟(GROMACS)分析稳定性；5) MMGBSA/MMPBSA计算结合自由能。

【Methodology】
研究团队首先收集Trk-A靶向化合物的生物活性数据训练ANN模型，经性能验证后筛选FDA药物库。通过分子对接确定候选药物与Trk-A的结合模式，再采用分子动力学模拟分析复合物稳定性。

【Results and discussion】
ANN模型筛选发现Gonadoliberin等药物与Trk-A具有强结合力。分子动力学显示这些复合物RMSF波动<0.15 nm，半径(RoG)保持3.8 nm，PCA分析证实构象稳定性。特别值得注意的是，促性腺激素释放激素通过形成5个稳定氢键锚定在Trk-A活性口袋。

【Conclusion】
该研究首次实现深度学习驱动药物重定位策略在CIPA治疗中的应用，发现的Trk-A抑制剂兼具高效性与低毒性特征。分子模拟证实其结合稳定性优于现有临床药物，为罕见病治疗提供新范式。研究获得中国国家重点研发计划(2022YFC2106100)和国家自然科学基金(22322802)支持。