甲状腺激素通过整合素αvβ3 -JAK/STAT通路异常激活促进T细胞淋巴瘤扩散的机制及治疗策略

本研究针对T细胞淋巴瘤（TCL）中普遍存在的JAK/STAT通路异常激活但突变不足驱动增殖的问题，揭示了甲状腺激素（THs）通过整合素αvβ3 激活STAT1/3/5并促进肿瘤转移的机制。研究人员发现整合素抑制剂西仑吉肽（cilengitide）联合类视黄醇贝沙罗汀（bexarotene）可显著抑制STAT磷酸化及转移灶形成，为TCL提供了低毒性靶向治疗方案。

　　

T细胞淋巴瘤（TCL）是一类侵袭性强、预后差的血液肿瘤，尽管JAK/STAT通路的异常激活是其典型特征，但单纯基因突变并不能完全解释肿瘤细胞的恶性行为。近年来，甲状腺激素（THs）作为肿瘤微环境的重要调节因子逐渐受到关注，但其在TCL中的具体作用机制尚不明确。更棘手的是，现有JAK抑制剂如鲁索替尼（ruxolitinib）存在疗效不足和毒性问题，亟需开发更精准的治疗策略。

为破解这一难题，研究人员通过多维度实验揭示了THs通过膜受体整合素αvβ₃
激活STAT1/3/5的分子机制。实验发现THs不仅能上调STAT靶基因表达，还增强了基质金属蛋白酶（MMPs）的活性——这是肿瘤细胞突破组织屏障的关键武器。更具突破性的是，团队发现靶向整合素αvβ₃
的西仑吉肽与皮肤TCL临床用药贝沙罗汀联用时，在动物模型中展现出远超JAK抑制剂的抗肿瘤效果：不仅显著降低STAT磷酸化水平，还能通过调控增殖、血管生成相关蛋白抑制转移灶形成。

研究采用的主要技术包括：①临床样本转录组分析（TCGA数据库验证整合素αvβ₃
预后价值）；②磷酸化流式细胞术检测STAT激活；③原位移植瘤模型评估药物组合疗效；④定量质谱技术解析蛋白调控网络。

THs通过整合素αvβ₃
激活STAT信号
实验证实THs处理后的TCL细胞出现STAT1/3/5持续磷酸化，伴随下游基因SOCS3和BCL-₂
表达上调。使用放射性标记THs结合实验显示，该效应依赖于整合素αvβ₃
而非经典核受体。

西仑吉肽逆转THs促转移效应
在Transwell实验中，整合素抑制剂使THs诱导的细胞迁移率降低76%。蛋白质组学揭示该药物通过下调VEGF-A和HIF-1α破坏肿瘤血管拟态，同时恢复CD8⁺
T细胞浸润。

联合治疗优于单药方案
小鼠模型显示，西仑吉肽+贝沙罗汀组的中位生存期较单药组延长2.3倍。值得注意的是，该组合对STAT5的抑制选择性高于JAK1/2抑制剂，这可能解释其更低的白细胞减少副作用。

这项发表于《Blood Advances》的研究首次阐明THs-整合素αvβ₃
-STAT轴是TCL扩散的关键驱动力。其临床意义在于：①提出"阻断激素信号而非直接抑制激酶"的新治疗思路；②证实贝沙罗汀可增强整合素抑制剂疗效，为老药新用提供范例；③发现整合素αvβ₃
mRNA水平可作为预后生物标志物。该研究为克服JAK抑制剂耐药性问题开辟了全新路径，相关组合疗法已进入转化医学评估阶段。