延胡索多糖通过调控HPA轴介导的小胶质细胞活化及抑制星形胶质细胞A1转化改善抑郁样行为

本研究针对抑郁症治疗中神经炎症调控机制不明确的问题，通过慢性不可预知温和应激（CUMS）模型，揭示延胡索多糖（CYP）通过调节HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）功能、抑制小胶质细胞M1极化及促炎因子（IL-1β/NLRP3/Caspase-1）释放，同时逆转星形胶质细胞A1向A2表型转化（通过下调C3、上调S100A10），显著改善小鼠抑郁样行为，为抑郁症的神经免疫调控提供新靶点。

　　

抑郁症作为全球重大公共卫生问题，其高复发率与现有治疗手段的局限性促使科学家不断探索新机制。近年研究发现，神经炎症是抑郁症的核心病理特征，其中下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA axis）过度激活与小胶质细胞（microglia）、星形胶质细胞（astrocyte）的异常极化形成恶性循环，但具体调控机制尚未阐明。传统中药延胡索的活性成分——延胡索多糖（Corydalis yanhusuo Polysaccharides, CYP）虽已知具有神经保护作用，但其对神经胶质细胞表型转换的影响仍是未解之谜。

针对这一科学问题，成都中医药大学的研究团队在《Brain Research》发表论文，通过慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的小鼠抑郁模型，系统探究了CYP对HPA轴-神经胶质细胞互作的调控作用。研究发现，CYP不仅能通过降低促肾上腺皮质激素（ACTH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和皮质酮（CORT）水平纠正HPA轴亢进，更首次揭示其通过抑制小胶质细胞离子钙结合适配分子1（Iba-1）表达减少M1型极化，同时阻断补体C3（C3）介导的星形胶质细胞A1型转化（特征为神经毒性），促进其向A2型（S100A10高表达）转变，从而改善海马突触可塑性（通过上调突触素SYP和突触后密度蛋白95 PSD95）。这一发现为抑郁症的"神经-免疫-内分泌"多维调控提供了全新视角。

关键技术方法包括：1）CUMS造模结合行为学测试（糖水偏好实验SPT、强迫游泳实验FST等）；2）HPA轴激素检测（ELISA法测定ACTH/CRH/CORT）；3）免疫荧光与Western blot分析小胶质细胞标志物Iba-1、星形胶质细胞表型标志物（C3/S100A10）及炎症因子（IL-1β/NLRP3）；4）尼氏染色与HE染色评估海马病理损伤。

主要研究结果

1. 动物建模与分组：通过8周CUMS应激成功建立抑郁模型，CYP干预显著逆转应激诱导的体重下降与行为异常。
2. CYP改善抑郁样行为：CYP组小鼠在SPT中蔗糖偏好率提升56%，FST不动时间缩短42%，证实其抗抑郁效应。
3. 海马病理改善：CYP修复CUMS导致的海马神经元丢失（NeuN+细胞增加2.1倍）和突触损伤（SYP/PSD95蛋白表达上调）。
4. 神经炎症调控：CYP使促炎因子IL-1β/IL-18降低60%，抑制NLRP3/Caspase-1通路激活，同时降低小胶质细胞激活标志物Iba-1。
5. HPA轴调节：CYP将血清CORT水平从450 ng/mL降至280 ng/mL，并上调糖皮质激素受体（GR）表达。
6. 星形胶质细胞表型转换：CYP使A1型标志物C3表达降低70%，同时使A2型标志物S100A10增加3倍。

讨论与结论：该研究创新性发现CYP通过三重机制发挥抗抑郁作用：① 纠正HPA轴负反馈失调（降低CRH/ACTH/CORT）；② 阻断"小胶质细胞M1极化→A1星形胶质细胞转化"的神经炎症级联（抑制NLRP3/C3轴）；③ 促进神经保护性A2星形胶质细胞增殖（通过S100A10）。特别值得注意的是，外源性CORT可完全逆转CYP的疗效，证实HPA轴调控是核心作用靶点。这项研究不仅为中药多糖类成分的神经调节机制提供直接证据，更为开发靶向胶质细胞表型转换的抗抑郁药物开辟了新途径。