槟榔碱通过激活AMPK/CREB/BDNF通路改善VPA诱导的自闭症模型小鼠行为及认知障碍

本研究针对自闭症谱系障碍（ASD）髓鞘发育异常的治疗难题，通过VPA小鼠模型探究槟榔碱的干预效果。研究发现，槟榔碱（1-2 mg/kg/day）通过激活AMPK/CREB/BDNF通路，上调MBP和GST-pi表达，改善ASD样行为及认知缺陷，为靶向髓鞘修复的ASD治疗提供新策略。

　　

自闭症谱系障碍（ASD）是一种以社交缺陷和重复行为为核心的神经发育疾病，全球发病率高达1%。尽管其病因复杂，近年研究发现髓鞘发育异常与ASD症状密切相关。丙戊酸（VPA）作为ASD经典动物模型诱导剂，可抑制少突胶质细胞分化，导致髓鞘蛋白MBP和GST-pi表达下降。然而，目前针对髓鞘修复的ASD治疗手段仍属空白。

厦门大学研究人员通过VPA孕期暴露构建ASD小鼠模型，首次系统评估槟榔碱（1-2 mg/kg/day）的治疗潜力。行为学测试（三箱社交、Y迷宫、Morris水迷宫等）显示，槟榔碱显著改善VPA小鼠的刻板行为、社交缺陷和空间记忆障碍。分子机制研究发现，槟榔碱通过激活AMPKα/CREB磷酸化，上调神经营养因子BDNF表达，进而促进少突胶质细胞成熟标志物GST-pi和髓鞘蛋白MBP的恢复。该研究发表于《Brain Research Bulletin》，为靶向髓鞘修复的ASD治疗提供新思路。

关键技术方法：

1. VPA孕期暴露构建ASD小鼠模型
2. 行为学测试（三箱社交、Y迷宫、Morris水迷宫等）评估认知功能
3. 蛋白质印迹分析AMPK/CREB/BDNF通路及髓鞘相关蛋白

研究结果：

1. 槟榔碱改善重复刻板行为：通过埋珠实验和自我理毛测试发现，槟榔碱显著降低VPA小鼠的刻板行为频率（P<0.05）。
2. 社交功能恢复：三箱实验显示槟榔碱组小鼠社交指数（SI）提高33%（P=0.0001），偏好指数（SPI）增加至对照水平。
3. 认知功能增强：Y迷宫自发交替率提升40%（P=0.0188），Morris水迷宫逃逸潜伏期缩短（P<0.0001）。
4. 髓鞘修复机制：Western blot证实槟榔碱使MBP和GST-pi表达恢复至正常水平（P<0.0001），同时激活AMPKα（Thr172位点）和CREB（Ser133位点）磷酸化。

讨论与意义：
该研究首次阐明槟榔碱通过AMPK/CREB/BDNF轴促进髓鞘再生的分子机制。值得注意的是，1 mg/kg剂量即可显著改善行为缺陷，且未观察到运动功能影响（P=0.396）。这一发现为临床转化提供剂量参考，但需注意槟榔碱在高剂量时的毒副作用。未来研究需拓展至雌性动物和其他ASD模型，并结合免疫荧光验证少突胶质细胞分化状态。从转化医学角度看，靶向胆碱能系统调控髓鞘发育，可能成为ASD干预的新突破口。