药物使用与表型衰老的纵向关联：来自巴尔的摩纵向衰老研究的启示

本研究通过巴尔的摩纵向衰老研究(BLSA)数据，首次系统评估了27类常用药物与四维表型衰老(PA)标志物的纵向关联。研究人员采用条件广义估计方程(cGEE)模型控制个体恒定因素，发现维生素D、双膦酸盐、质子泵抑制剂(PPIs)、甲状腺激素和噻嗪类药物可显著降低特定PA域评分（如维生素D使体成分域降低0.73年）。该研究为理解药物干预对多系统衰老的影响提供了新证据，对开发抗衰老策略具有重要指导意义。

　　

衰老研究领域长期面临一个关键挑战：如何量化评估药物干预对复杂衰老过程的影响？传统研究多聚焦单一分子标志物如端粒长度或表观遗传时钟，但人体衰老本质上是多系统功能退化的综合表现。巴尔的摩纵向衰老研究(BLSA)团队创新性地提出表型衰老(PA)概念，将其划分为体成分（结构代谢变化）、能量代谢（能量生成利用）、稳态机制（内环境稳定）和神经可塑性/神经退变四大维度，为系统评估药物效应提供了全新框架。

瑞典卡罗林斯卡医学院Bowen Tang博士团队联合美国国家衰老研究所(NIA)科学家，在《The Journals of Gerontology: Series A》发表重要研究成果。研究纳入1,008名50岁以上社区居住者，通过4,894次纵向观察，采用改进的Klemera-Doubal(KD)方法构建四维PA标志物，并应用条件广义估计方程(cGEE)分析27类药物关联性。关键技术包括：基于BLSA队列的长期随访数据、多系统表型测量标准化、KD法构建PA标志物的10折交叉验证、控制个体恒定因素的cGEE模型，以及针对指示疾病的敏感性分析。

【PA标志物的构建与验证】
研究通过KD方法整合四大域21项指标（如体成分域的脂肪质量指数、能量代谢域的最大摄氧量VO₂
max）。所有PA标志物均显示与年龄显著相关（r=0.34-0.79），并能独立预测死亡率（HR=1.07-1.27/5年）。值得注意的是，PhenoAge虽与年龄相关性更强（r=0.92），但研究者认为PA标志物更能反映特定系统的生物学衰老。

【药物-PA标志物关联】
在控制混杂因素后，五类药物显示显著效应：维生素D类似物使体成分域年轻0.73年（95%CI:-1.35至-0.10）；双膦酸盐降低能量代谢域2.05年；PPIs与神经退变域降低1.00年存在边际显著性（P=0.056）。甲状腺激素和噻嗪类表现出多系统效应，后者在三个域均显示保护作用，尤其是稳态机制域降低达3.83年。

【功能结局分析】
维生素D类似物是唯一与PhenoAge显著降低相关的药物（β=-0.35年）。PPIs虽与MMSE评分微小改善相关（β=0.17），但研究者强调这种0.17分的改变（满分30）临床意义有限。

讨论部分指出，这是首个系统评估常用药物与多维度表型衰老关联的研究。五类药物的保护效应可能源于其已知的骨代谢调节（维生素D、双膦酸盐、噻嗪类）、胃酸抑制的神经保护（PPIs）或甲状腺功能纠正作用。研究创新性地采用个体内对照设计，有效控制了遗传等时间恒定因素。局限性包括BLSA样本的高教育水平可能限制外推性，以及未能完全排除疾病指示偏倚。作者建议未来在更广泛人群中验证，并探索药物组合干预的可能性。

该研究为理解药物对衰老过程的系统影响提供了重要证据框架，提示临床常用药物可能具有未被充分认识的抗衰老潜力。特别是噻嗪类药物新发现的跨系统保护作用，为后续机制研究指明了新方向。这些发现对开发基于多系统表型监测的个性化抗衰老策略具有重要指导价值。