TFAM基因新变异揭示尼拉帕利(Niraparib)治疗卵巢癌患者急性心功能障碍的潜在机制

本研究针对PARP抑制剂尼拉帕利(Niraparib)治疗卵巢癌时潜在的心血管毒性问题，通过病例分析与功能实验首次揭示线粒体转录因子A(TFAM)基因c.98T>A变异与药物性心肌病的关联。研究人员采用靶向测序(NGS)和hiPSC-CMs（人诱导多能干细胞来源心肌细胞）模型，发现该变异通过代谢紊乱和细胞凋亡途径加剧药物心脏毒性，为个体化用药提供新依据。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤的"沉默杀手"，即使经过手术和化疗，仍有高达70%的患者面临复发。PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂尼拉帕利(Niraparib)的问世为这些患者带来曙光，但其潜在心脏毒性如同悬顶之剑——既往研究多关注血液学和胃肠道副作用，而心血管风险如同蒙着面纱的谜题。更棘手的是，为何相同治疗方案下仅部分患者出现心功能损伤？这提示遗传背景可能扮演关键角色。

南昌大学第一附属医院的研究团队在《Cancer Genetics》发表的研究中，报道了一对罹患卵巢癌的姐妹在尼拉帕利治疗后相继发生心力衰竭的罕见案例。通过靶向下一代测序(NGS)技术，研究者从患者基因组中揪出一个"嫌疑人"——TFAM（线粒体转录因子A）基因第98位点的T>A突变。为验证这个突变是否真是"罪魁祸首"，团队构建了携带该突变的人诱导多能干细胞来源心肌细胞(hiPSC-CMs)模型，结合分子生物学技术层层剖析，最终发现：这个突变本身不会直接伤害心脏，但会像"特洛伊木马"一样，当遭遇尼拉帕利时便打开城门，引发线粒体代谢紊乱和心肌细胞凋亡的连锁反应。

研究采用三大关键技术：1) 靶向NGS结合Sanger测序验证，从两例特殊病例中锁定TFAM c.98T>A变异；2) 建立突变型hiPSC-CMs模型模拟患者心肌特性；3) 通过qPCR（实时定量PCR）和Western blot（蛋白质免疫印迹）解析基因表达与蛋白水平变化。

【临床特征】
51岁和56岁姐妹患者均无心血管病史，在接受尼拉帕利维持治疗后出现左室射血分数(LVEF)显著下降（分别降至35%和40%），伴随心肌酶升高。全外显子测序排除已知 cardiomyopathy（心肌病）相关基因突变后，锁定TFAM新变异。

【功能验证】
HEK293T细胞实验显示突变不影响TFAM正常表达，但hiPSC-CMs模型揭示关键机制：突变细胞在尼拉帕利暴露下出现ATP（三磷酸腺苷）合成减少、活性氧(ROS)堆积，凋亡率较对照组增加2.3倍。线粒体膜电位检测证实其功能受损，印证"二次打击"假说——遗传变异使心肌细胞对药物毒性敏感。

【讨论与意义】
该研究首次建立TFAM变异与PARP抑制剂心脏毒性的分子联系，突破性地指出：线粒体代谢调控网络可能是药物心脏安全性的"阿喀琉斯之踵"。临床层面，建议对拟接受尼拉帕利治疗者进行TFAM基因筛查；科学层面，为理解抗癌药物与mtDNA（线粒体DNA）互作提供新视角。团队特别强调，hiPSC-CMs技术成功模拟患者特异性表型，为个体化用药评估树立范本。

值得注意的是，突变携带者仅在药物作用下才表现症状，这解释为何既往流行病学调查易遗漏此类不良反应。研究者建议修订PARP抑制剂心脏监测指南，并探索靶向线粒体的心脏保护策略。该发现不仅适用于卵巢癌，对乳腺癌、前列腺癌等PARP抑制剂适应症群体同样具有警示意义。