热释电催化纳米乳酸清除剂：逆转Warburg效应并调控肿瘤间质压力的新型代谢疗法

本研究针对肿瘤代谢治疗中CAFs(癌症相关成纤维细胞)通过"反向Warburg效应"提供乳酸能源及增加间质压力(TISP/TIFP)阻碍药物渗透的难题，开发了CAF膜包被的MoS2 -AuNPs(MAM)热释电纳米催化剂。该平台通过NIR(近红外)激活的催化作用实现水分解产氧降TIFP、乳酸氧化抑制CAFs活化，同时产生ROS杀伤肿瘤细胞，形成压力调节-代谢干预-免疫激活的协同治疗机制，为克服肿瘤治疗抵抗提供了新策略。

　　

肿瘤治疗领域长期面临代谢干预效果不佳的困境。传统饥饿疗法常因肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞(CAFs)通过"反向Warburg效应"向肿瘤细胞输送乳酸而失效，同时CAFs分泌的胶原蛋白导致肿瘤间质固体压力(TISP)升高，加之异常血管引发的间质流体压力(TIFP)共同形成物理屏障，严重阻碍药物渗透。如何同时阻断代谢代偿途径并改善药物输送成为亟待解决的科学问题。

上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究团队在《Cell Biomaterials》发表研究，创新性地构建了CAF膜包被的MoS₂
-AuNPs(MAM)热释电纳米催化平台。该研究采用水热法合成MoS₂
纳米花，通过还原法负载金纳米颗粒(AuNPs)构建Schottky异质结增强热释电效应，并利用挤出法进行CAF膜包被。通过小动物成像、PFM压电力显微镜、ESR电子自旋共振等技术验证了材料的催化性能，结合RNA-seq转录组分析和MCP-counter免疫微环境评估揭示了多重作用机制。

制备与表征MoS₂
基纳米药物
通过TEM、XRD、XPS等表征证实成功构建了160nm的MoS₂
-AuNPs(MA)纳米花，Schottky异质结界面晶格排列有序。CAF膜包被后形成的MAM粒径增至220nm，电泳实验证实膜蛋白成功保留。

AuNPs增强MoS₂
光热效应
表面等离子体共振效应使MA光热转换效率达45.2%，较纯MoS₂
(28.8%)显著提升，808nm激光照射10分钟溶液温度升高40°C，为热释电催化创造理想温度梯度。

MoS₂
基纳米药物的催化活性评估
PFM证实MA具有优异压电性，ESR检测到·OH和·O₂
^-
产量增加。气体色谱显示MA组O₂
产量达MoS₂
的1.8倍，200μg/mL浓度下乳酸降解率达72.3%。AuNPs的葡萄糖氧化酶活性使溶液pH从7.4降至6.2，产生H₂
O₂
浓度随时间线性增加。

纳米药物调控的CAFs正常化
RhB标记显示MAM在CAFs的摄取量是HT22正常细胞的3.2倍。MAM+L组细胞内乳酸降低61%，α-SMA和TGF-β表达分别减少54%和63%，证实乳酸消耗可逆转CAFs活化状态。

纳米药物对肿瘤细胞的细胞毒作用
Transwell实验证实CAFs通过转胞吞作用将MAM递送至4T1细胞。JC-1探针显示线粒体膜电位下降，DCFH-DA检测ROS水平增加3.5倍，Calcein AM/PI染色显示细胞死亡率达78%。HIF-1α和LDHA表达下调表明糖酵解受抑，3D肿瘤球体模型中药物渗透深度增加200μm。

纳米药物的体内降压及抗肿瘤效应
Cy7标记显示MAM在肿瘤部位富集效率是MA的2.1倍。治疗14天后，MAM+L组肿瘤体积抑制率达89%，TIFP和TISP分别降低58%和47%。羟脯氨酸检测显示胶原含量减少52%，免疫组化证实α-SMA和COL1A1表达下降。RNA-seq分析显示ECM受体相互作用通路显著改变，T细胞免疫应答相关基因富集，Foxp3⁺
Tregs减少41%。

该研究开创性地将热释电催化与肿瘤代谢调控相结合，通过物理压力调节和生物能量干扰的双重机制，实现了"减压-断粮-杀伤"的协同治疗效果。MAM平台不仅解决了传统饥饿疗法的代谢逃逸问题，其CAF靶向性和间质压力调节功能更为实体瘤的药物递送提供了新思路。研究证实热释电材料在肿瘤催化治疗中具有广阔前景，为发展多模态协同的抗肿瘤策略提供了重要理论依据和实践范式。