磁热疗联合外核苷酸酶抑制协同增强抗肿瘤免疫：基于铁氧化物纳米系统的肿瘤微环境重塑策略

本研究针对肿瘤微环境(TME)中腺苷(Ado)介导的免疫抑制难题，创新性地开发了Nano@AGBH纳米系统。该研究通过磁热疗(MHT)、饥饿疗法和化学动力学疗法(CDT)三模态协同诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，同时利用ARL67156抑制CD39/CD73双酶活性阻断ATP降解为Ado。实验证明，该策略联合抗PD-L1治疗可使小鼠中位生存期延长至100天以上，显著抑制远端肿瘤和肺转移。这项发表于《Cell Biomaterials》的研究为克服腺苷介导的免疫抑制提供了磁控纳米治疗新范式。

　　

在癌症治疗领域，免疫检查点阻断(ICB)疗法虽取得突破，但临床响应率仅10%-30%，这主要归因于肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性。其中，腺苷(Ado)的积累是关键障碍——当肿瘤细胞发生免疫原性死亡(ICD)释放的ATP被外核苷酸酶CD39/CD73快速降解为Ado时，会通过激活P1受体抑制T细胞功能，形成免疫逃逸的恶性循环。更棘手的是，现有疗法难以同时实现高效的ICD诱导和持久的ATP维持，这成为提升免疫治疗效果的核心瓶颈。

针对这一难题，暨南大学的研究团队在《Cell Biomaterials》发表了一项突破性研究。他们设计出多功能纳米系统Nano@AGBH，通过磁热疗(MHT)、饥饿疗法和化学动力学疗法(CDT)的三重协同诱导强效ICD，同时搭载双酶抑制剂ARL67156阻断ATP-腺苷转化通路。该系统以超顺磁性Fe₃
O₄
纳米颗粒(11±0.5nm)为载体，负载葡萄糖氧化酶(GOx)和谷胱甘肽合成抑制剂BSO，并经透明质酸(HA)修饰增强靶向性。在交变磁场(AMF)激活下，纳米颗粒产生局部高热(ΔT达57.7°C)，同步触发·OH生成和葡萄糖耗竭，实现"热疗-化学动力学-饥饿"三模态治疗。动物实验显示，联合抗PD-L1治疗可使4T1乳腺癌模型完全缓解率达80%，中位生存期突破100天，并显著抑制远端肿瘤和肺转移。

研究采用的主要技术包括：化学共沉淀法制备超顺磁Fe₃
O₄
纳米颗粒，透射电镜(TEM)和X射线衍射(XRD)表征材料特性，振动样品磁强计(VSM)检测磁学性能，流式细胞术分析免疫细胞亚群，以及双荧光标记活死细胞检测等。所有动物实验均使用BALB/c小鼠构建的4T1乳腺癌模型。

【结果与讨论】

1. 纳米系统构建与表征：
   通过HRTEM确认Fe₃
   O₄
   纳米颗粒具有2.6?晶格间距的高结晶性，饱和磁化强度达67.5 emu/g。负载GOx/BSO/ARL后粒径增至15±1nm，zeta电位由+32mV转为-21mV。AMF作用下，8mg/mL浓度溶液10分钟内升温57.7°C，且经历4次循环仍保持稳定产热能力。

2. 体外抗肿瘤机制：
   在4T1细胞中，Nano@AGBH展现剂量依赖性杀伤(IC₅₀
   =11.10μg/mL)，诱导92%细胞凋亡。DCFH-DA检测显示其促进活性氧(ROS)生成，同时将细胞内谷胱甘肽(GSH)水平降低60%。关键的是，该治疗诱导钙网蛋白(CRT)膜暴露、HMGB1释放和ATP分泌——ICD的三大标志物，且CD39/CD73表达显著下调。

3. 体内治疗效果：
   在双侧肿瘤模型中，仅处理原发灶即可使远端肿瘤体积缩小85%。免疫分析揭示治疗组肿瘤引流淋巴结(TDLN)中成熟树突细胞(CD80⁺
   CD86⁺
   )比例提升1.9倍，细胞毒性T细胞(CD8⁺
   )增加1.6倍，而调节性T细胞(Treg)减少2.3倍。肺转移模型显示，治疗组肺部转移灶荧光信号降低90%，记忆性T细胞(T_EM
   )比例达36.1%。

这项研究开创性地将磁热疗与外核苷酸酶抑制相结合，通过"诱导ICD-阻断腺苷转化-协同免疫检查点抑制"三重机制重塑TME。其重要意义在于：①首次实现AMF控制的时空精准治疗与代谢干预的协同；②证实维持细胞外ATP水平对增强免疫治疗的关键作用；③为深部肿瘤提供非侵入性治疗新策略。该纳米平台的设计思路可拓展至其他金属氧化物体系，为肿瘤免疫联合治疗提供普适性解决方案。