ENY2通过CSN5介导的HDAC11/FOXO1信号通路调控促进肝细胞癌进展的机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)高异质性及治疗抵抗的临床难题，揭示了ENY2-CSN5-HDAC11分子轴通过表观遗传调控（H3K9乙酰化）和代谢重编程（糖酵解）促进HCC进展的新机制。研究人员发现ENY2通过上调CSN5增强HDAC11去泛素化稳定性，进而抑制FOXO1信号通路，为开发靶向该轴的新型HCC治疗方案提供了理论依据。

　　

肝细胞癌（HCC）作为全球第六大高发恶性肿瘤，其五年生存率不足13%，主要归因于高度异质性的肿瘤生物学特征和复杂的微环境调控网络。现有研究表明，表观遗传失调在HCC发生发展中起关键作用，但具体分子机制尚未完全阐明。南京医科大学附属南京医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究，首次揭示了SAGA复合物关键组分ENY2通过CSN5-HDAC11-FOXO1信号轴驱动HCC进展的分子机制。

研究采用生物信息学分析结合临床样本验证（TCGA/GSE76427队列），发现ENY2在HCC组织中显著高表达且与不良预后相关。通过CRISPR-Cas9基因编辑、染色质免疫共沉淀(ChIP)、免疫共沉淀(Co-IP)等技术，证实ENY2通过促进组蛋白H3第9位赖氨酸乙酰化(H3K9ac)上调CSN5表达，而CSN5作为去泛素化酶可稳定HDAC11蛋白水平。进一步研究发现HDAC11通过抑制FOXO1转录活性增强糖酵解代谢，最终促进HCC细胞增殖、侵袭和转移。

【ENY2在HCC中高表达】
生物信息学分析显示ENY2在LIHC肿瘤组织表达量较正常组织提升2.1倍（UALCAN数据库）。临床队列分析证实ENY2高表达患者中位无复发生存期缩短40%（p<0.001）。免疫组化显示HCC肿瘤组织ENY2阳性率高达78.3%，显著高于癌旁组织（21.7%）。

【ENY2-CSN5-HDAC11调控轴】
机制研究发现：1）ENY2敲除使CSN5 mRNA水平下降62%；2）ChIP实验证实ENY2直接结合CSN5启动子区并富集H3K9ac修饰；3）Co-IP证明CSN5与HDAC11存在物理相互作用，并使其泛素化水平降低3.5倍。

【HDAC11-FOXO1代谢调控】
功能实验表明：1）HDAC11过表达使HCC细胞糖酵解速率提升2.8倍；2）RNA-seq发现FOXO1下游靶基因PDK4表达被抑制75%；3）染色质构象捕获(3C)实验证实HDAC11直接结合FOXO1增强子区域。

该研究创新性揭示了ENY2-CSN5-HDAC11-FOXO1轴在HCC中的级联调控作用：ENY2通过表观遗传修饰上调CSN5→CSN5通过去泛素化稳定HDAC11→HDAC11抑制FOXO1转录活性→促进糖酵解代谢重编程。这一发现不仅解释了HCC能量代谢异常的新机制，还为开发靶向表观遗传-代谢交叉调控的联合治疗策略提供了重要依据。研究涉及的ENY2/CSN5/HDAC11均可作为潜在治疗靶点，特别是针对目前尚无有效靶向药物的晚期HCC患者具有重要临床转化价值。