在线药物相互作用筛查工具在COVID-19临床试验中的创新应用——STRIVE ensitrelvir试验的多中心实践经验

为解决COVID-19住院患者使用新型抗病毒药物ensitrelvir时复杂的药物相互作用(DDI)管理难题，STRIVE研究团队开发了全球首个针对双盲临床试验的在线DDI筛查工具。该研究通过多学科协作构建包含1182种药物的数据库，实现615%的版本迭代扩容，完成11.7万次筛查，显著提升临床试验安全性。成果发表于《Open Forum Infectious Diseases》，为高DDI潜力药物的临床开发提供标准化管理范式。

　　

随着COVID-19大流行持续演变，尽管疫苗和早期抗病毒药物如molnupiravir(MOV)和nirmatrelvir/ritonavir(NMVr)已投入使用，但住院患者仍面临治疗选择有限的困境。特别是Omicron变异株出现后，现有单抗疗法疗效下降，而NMVr因显著的药物相互作用(DDI)和病毒反弹风险使其应用受限。日本批准的3CL蛋白酶抑制剂ensitrelvir虽展现抗Omicron活性，但其通过抑制CYP3A、P-gp、BCRP和OAT-3等多重代谢通路，加之长达48小时的半衰期，给住院患者（常需联用抗凝剂、免疫抑制剂等高风险药物）的临床试验带来巨大挑战。

美国内布拉斯加大学医学中心领衔的STRIVE国际研究网络，在《Open Forum Infectious Diseases》发表了一项开创性研究。该团队针对ensitrelvir的III期双盲临床试验(NCT05605093)，开发了首个专为盲法试验设计的在线DDI筛查系统。通过整合药理学家、临床药师和统计学家组成的多学科团队，建立动态更新的药物数据库，最终形成包含1182种药物的决策支持工具，成功应用于13个国家150个中心的334例患者管理。

研究采用迭代式开发方法，核心包括：(1)基于代谢通路（CYP3A/P-gp/BCRP/OAT-3）和治疗指数建立药物分级体系；(2)设计适应盲法试验特性的给药方案（如抗凝药apixaban的剂量调整策略）；(3)开发支持实时查询的web门户；(4)配套电子病历集成方案。研究对象来自全球多中心住院COVID-19患者队列，主要评估筛查工具在试验各阶段的应用效能。

DDI Screener组成与指标
通过7次版本迭代，工具最终包含815种允许药物(69.0%)、356种禁用药物(30.1%)和11种条件允许药物(0.9%)。最常查询的降压药氨氯地平(amlodipine)和抗凝药依诺肝素(enoxaparin)分别占搜索量的1.9%和1.4%。工具创新性地将20种原禁用药物调整为条件允许，如通过限制剂量使用他汀类药物。

实施效果评估
在完成11.7万次筛查后，调查显示83%的试验站点认为工具在入组筛选阶段最具价值。44%的站点将其整合至电子病历系统，52%通过内嵌链接实现实时预警。特别在抗凝治疗管理方面，工具通过动态调整策略（如利伐沙班给药窗设计）成功平衡了盲法试验的疗效与安全性需求。

临床药师协同机制
71.2%的站点配备临床药师进行DDI咨询，43%在入组阶段常规使用该资源。对于未收录药物，50%的站点选择等待专家评估，48%参考DrugBank等外部数据库，形成多层级决策支持网络。

该研究证实，针对ensitrelvir等高DDI风险药物，在线筛查工具能有效解决盲法临床试验的特殊挑战。其创新点在于：(1)首次实现代谢通路敏感性与盲法设计的动态平衡；(2)建立跨国界药物命名映射系统（如levothyroxine与levotiroxine的自动关联）；(3)开发适应住院场景的应急药物管理模块。这些经验为未来抗病毒药物开发提供了可复用的技术框架，特别是对需联用多种药物的重症患者群体。研究同时揭示，实时反馈机制和跨学科协作是工具持续优化的关键，这为监管机构制定DDI管理指南提供了实践依据。工具的成功应用，标志着临床试验药物安全管理进入智能化、标准化新阶段。