CAR T细胞治疗中的几何免疫抑制效应：基于数学建模的空间动力学解析

针对CAR T细胞疗法在实体瘤中疗效受限的难题，西班牙研究团队通过细胞自动机模型揭示了肿瘤几何形态对治疗响应的关键影响。研究发现稀疏分布的肿瘤细胞更易被CAR T细胞清除，而紧密排列的肿瘤结构会形成"几何免疫抑制"效应，为联合放疗等空间重塑策略提供了理论依据。

　　

在癌症免疫治疗领域，CAR T细胞疗法在血液肿瘤中取得了突破性进展，但对实体瘤的疗效却始终不尽如人意。这种差异背后隐藏着复杂的生物学机制，其中肿瘤组织的空间结构被认为是影响治疗效果的关键因素之一。传统数学模型往往忽略细胞间的空间关系，而这项发表在《Computers in Biology and Medicine》的研究首次通过细胞自动机模型，系统揭示了肿瘤几何形态如何塑造CAR T细胞的杀伤动力学。

研究人员构建了200×200的二维细胞自动机模型，将CAR T细胞设为单格点单元，肿瘤细胞设为2×2格点集群以反映实际尺寸差异。通过设置稀疏随机分布和紧密团块两种肿瘤构型，模拟了不同初始CAR T细胞数量（10-100个）与肿瘤负荷（600-1400个细胞）下的相互作用。模型整合了CAR T细胞寿命（τ=336小时）、增殖周期（t_dup
=24小时）、细胞毒性累积（α_n
随接触次数增加）等关键参数，运行时间跨度达90天。

3.1 稀疏分布的肿瘤细胞更易被清除
当肿瘤细胞随机分散时，CAR T细胞能快速扩增并在168小时达到峰值，最终实现完全缓解。这种构型下效应细胞与靶细胞接触面大，单个CAR T细胞平均可执行42次杀伤。

3.2 紧密团块产生几何免疫抑制
紧凑排列的肿瘤仅允许外周细胞被接触，CAR T细胞扩增延迟至2805小时，峰值数量降低83%。肿瘤核心形成"免疫豁免区"，即使增加初始CAR T细胞数量也难以突破物理屏障。

3.3 初始数量决定动力学而非结局
研究发现初始CAR T细胞数量仅影响达到峰值的时间（每增加10个细胞提前48小时），而最大扩增规模由肿瘤构型决定。在紧密团块中，初始细胞数从20增至40仅使肿瘤缩减率从25%提升至31%。

3.4 肿瘤负荷与疗效的非线性关系
稀疏构型下治疗效果与初始肿瘤负荷无关，而紧密团块的疗效随肿瘤增大急剧下降。当肿瘤直径增加40%时，所需CAR T细胞数量需提高3倍才能维持同等杀伤效率，揭示几何约束的尺寸效应。

这项研究首次量化了实体瘤的"几何免疫抑制"效应，为临床观察提供了机制解释。其创新性在于突破传统模型的均质假设，证明物理屏障与生物抑制同样重要。研究建议将CAR T疗法与放射治疗或溶瘤病毒联用，通过破坏肿瘤结构完整性来克服空间限制。未来研究需向三维模型拓展，并纳入血管网络和细胞迁移等因素，以更精准预测联合治疗策略。这些发现为优化实体瘤免疫治疗方案提供了新的理论框架。