综述：从果蝇视角看癌症进展中的系统性信号调控

这篇综述深入探讨了果蝇模型中系统性信号（如Eiger/TNF、Spz5/Toll-6）通过远程器官互作调控肿瘤生长与抑制的双重机制，揭示了肿瘤如何劫持宿主器官网络（如脂肪体、肌肉）引发恶病质（Cachexia），并强调了代谢（胰岛素/mTOR）、免疫（JAK-STAT、JNK）和细胞竞争（Hippo/Yki）通路的进化保守性，为理解人类癌症系统性调控提供新视角。

　　

引言

肿瘤的发生发展不仅依赖于局部微环境中细胞间的相互作用，还受到远端器官分泌因子的系统性调控。近年来，果蝇（Drosophila）作为模式生物，为解析这种跨器官通讯机制提供了独特视角。其遗传可操作性和保守的信号通路，揭示了从炎症因子到代谢激素如何远程影响肿瘤命运。

系统性信号对局部肿瘤生长的调控

细胞竞争的系统性调控

上皮组织通过细胞竞争清除癌前病变细胞，而这一过程竟受脂肪体（功能类似哺乳动物肝脏）分泌的Eiger（TNF同源物）支配。当极性缺陷细胞（如scrib^-/-
或dlg^-/-
）出现时，Eiger通过基底侧错位的Grnd受体激活JNK信号，触发细胞死亡。有趣的是，邻近野生型细胞也会启动JNK信号，通过ELMO-Mbc通路“吞噬”异常细胞，形成协同防御网络。

另一脂肪体因子Spz5则通过Toll-6受体激活Hippo通路，经α- Spectrin抑制Yki（YAP/TAZ同源物），强化肿瘤抑制。而高糖饮食会打破这种平衡——胰岛素生成细胞（IPCs）过量分泌Dilp2，激活癌细胞的mTOR通路，助其逃逸清除。这种“代谢劫持”现象在哺乳动物中同样存在，高脂饮食会抑制Ras^V12
细胞的顶端挤出，加速肿瘤进展。

免疫细胞的双面角色

果蝇血细胞（hemocytes）如同双刃剑：EGFR+JAK/STAT肿瘤通过非凋亡性Caspase Dronc抑制血细胞募集，而Ras^V12
/TP53/PTEN/APC衰老细胞却分泌MMP1破坏基底膜，招募血细胞浸润。这些血细胞释放Eiger激活肿瘤内JNK信号， paradoxically促进自身生长。类似地，Notch+PI3K/Akt肿瘤通过一氧化氮（NO）麻痹血细胞的抗肿瘤功能，展现免疫逃逸的狡猾策略。

肿瘤-宿主互作驱动的癌症进展

恶病质：肿瘤的“系统性掠夺”

肿瘤分泌的ImpL2（IGFBP7同源物）像代谢幽灵，阻断胰岛素信号导致肌肉和脂肪体萎缩。而肠道Yki肿瘤更“狡猾”——自身通过Wg/Wnt增强胰岛素通路，避免被ImpL2反噬。Ras^V12
/dlg^-/-
肿瘤则释放Gbb（TGF-β家族），劫持脂肪体的ECM蛋白运输，破坏肌肉结构。更致命的是Netrin-B，它重编程脂肪体代谢，降低肉碱合成，切断能量供应链。

恶病质还伴随神经调控：眼肿瘤分泌Dilp8作用于脑部Lgr3神经元，抑制食欲；而移植的Ras/aPKC肿瘤通过Upd/IL-6破坏血脑屏障，加速宿主死亡——这一机制在小鼠模型中同样被证实。

性别差异：肿瘤的“雌性偏好”

雌性果蝇的Notch唾液腺肿瘤更大，秘密在于Tra基因（性别决定因子）促使血细胞高表达Eiger，激活肿瘤JNK信号并上调Upd2（IL-6同源物）。这刺激脑部释放Dilp2，形成胰岛素信号“正反馈环”。这与人类癌症中雌激素调控巨噬细胞极化、影响预后的现象遥相呼应。

结论与展望

果蝇研究揭示了癌症是一种“全身性疾病”：远端器官通过炎症、代谢和免疫信号远程调控肿瘤，而肿瘤则反噬宿主形成恶性循环。这些发现为开发靶向系统性通讯的抗癌策略（如阻断IL-6或IGFBP7）提供了理论依据。未来需进一步解析器官间信号传递的分子细节，尤其在代谢紊乱与免疫微环境交互领域——果蝇的小身体里，藏着解决人类大问题的钥匙。