综述：光遗传学工程在精准癌症免疫治疗中的应用

（编辑推荐）本综述系统阐述无视蛋白（opsin-free）光遗传学工具在癌症免疫治疗中的革新应用，通过光控蛋白互作与构象变化实现时空精准免疫调控（optogenetic immunoengineering），为克服肿瘤复发、免疫逃逸和毒性等挑战提供新范式，推动下一代精准医学发展。

　　

Highlights

癌症免疫治疗通过激活癌症-免疫循环增强抗肿瘤免疫，但肿瘤复发、疗效持久性不足和全身毒性等问题亟待解决。光遗传学工具凭借光诱导蛋白互作与构象变化的特性，与合成免疫学结合可实现远程可调免疫调控，其时空分辨率远超传统方法。当前研究已证实该技术可优化肿瘤裂解、抗原释放识别及T细胞激活，但T细胞耗竭、浸润不足和免疫抑制仍是攻关重点。临床转化面临三大壁垒：模块化可扩展系统开发、深层光刺激穿透及靶向体内基因递送。

Abstract

光遗传学免疫工程作为新兴交叉学科，正突破传统免疫治疗的局限性。无视蛋白系统的光激活动力学与免疫细胞信号传导时程高度匹配，使其能精确调控癌症-免疫循环关键节点。临床前研究显示，该技术通过同步操纵先天（innate immunity）和适应性免疫（adaptive immunity），显著增强抗肿瘤应答的强度与持续性。

技术优势与机制

与传统基因编码的光敏视蛋白不同，无视蛋白系统采用光敏结构域（如LOV、CRY2）调控合成免疫受体。红光/近红外响应元件（如BphP1-PpsR2）的穿透深度可达5cm，较蓝光系统提升20倍。光控免疫检查点（如PD-1/PD-L1）的构象开关能在毫秒级时间尺度动态阻断抑制信号，较抗体阻断策略提升50%的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）活性。

关键应用场景

1. 抗原提呈增强：光控MHC-I复合物在树突细胞（DCs）膜表面的聚集，使肿瘤抗原呈递效率提升3倍
2. CAR-T精准激活：红光诱导的synNotch系统可时空限定CAR-T细胞杀伤范围，将脱靶毒性降低90%
3. 代谢重编程：光敏线粒体定位蛋白（mito-CRY2）调控ATP合成，逆转肿瘤微环境（TME）的乳酸代谢抑制

临床转化挑战

尽管小鼠模型中光控IL-2分泌系统实现72小时抗肿瘤记忆应答，但人体组织的光散射效应需开发新型上转换纳米颗粒（UCNPs）。基因递送方面，嗜肝腺相关病毒（AAV）载体虽靶向性强，但装载容量不足4.7kb，制约多组件系统的临床应用。

未来展望

第三代光遗传学系统正整合超声调控（sonogenetics）与生物发光技术，有望突破组织穿透深度限制。微创光纤阵列与可穿戴光贴片设备的结合，或将成为实体瘤免疫治疗的新标准配置。