靶向GABAA R基因枢纽的新型拮抗剂抑制高级别胶质瘤前沿区的肿瘤进展

本研究针对高级别胶质瘤(HGG)中离子通道网络调控机制不明的难题，通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)结合单细胞测序和空间转录组技术，发现GABAA 受体基因GABRA1/GABRG2在肿瘤前沿区形成神经胶质突触枢纽。研究证实GABAA R拮抗剂S44819和GABA(A)-Compound 1b能显著抑制患者来源胶质瘤类器官(GBO)的增殖侵袭，联合标准治疗可增强疗效，为HGG靶向治疗提供新策略。

　　

脑肿瘤领域长期面临一个致命难题：高级别胶质瘤(HGG)包括成人胶质母细胞瘤和儿童弥漫性中线胶质瘤(DMG)，它们像黑客一样劫持神经系统的发育机制疯狂生长。尤其令人困惑的是，这些肿瘤细胞会与正常神经元形成"非法连接"——神经胶质突触，但其中离子通道的全局调控网络始终是个黑箱。更棘手的是，目前超过20%的获批药物靶向离子通道，却鲜有针对脑肿瘤的有效方案，因为血脑屏障(BBB)和肿瘤异质性构成双重障碍。

澳大利亚南澳大学癌症生物学中心等机构的研究团队在《Neuro-Oncology》发表突破性研究，首次运用系统生物学方法破解了HGG的离子通道网络密码。研究人员采用加权基因共表达网络分析(WGCNA)解析151例胶质母细胞瘤和75例儿童HGG的转录组数据，结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、空间转录组和免疫组化技术，发现GABA_A
受体(GABA_A
R)基因构成核心调控枢纽。通过患者来源胶质瘤类器官(GBO)模型验证，证实靶向GABA_A
R的药物可协同标准治疗抑制肿瘤进展。

关键技术包括：1) 对TCGA和St. Jude数据库的RNA-seq数据进行WGCNA网络构建；2) 使用10x Genomics Visium平台对4例胶质瘤样本进行空间转录组分析；3) 建立3例患者来源GBO模型进行药物测试；4) 免疫荧光共定位分析GABA_A
R亚基与突触标记物。

研究结果揭示：

1. 网络拓扑结构特征：WGCNA分析发现HGG存在保守的"神经元调控"模块，包含31-114个离子通道基因，其中GABRA1(α₁
   )和GABRG2(γ₂
   )在三种HGG亚型中均为顶级枢纽基因。模块保存分析显示该模块在成人/儿童HGG间高度保守(Z>10)。

2. 空间表达模式：空间转录组显示神经元调控模块基因富集于肿瘤前沿区，该区域神经胶质突触标记物表达量比其他区域高3-5倍。免疫荧光证实70%的OLIG2⁺
   肿瘤细胞共表达GABA_A
   α₁
   /γ₂
   亚基，并与突触前标记物VGAT/GAD65/67形成结构对接。

3. GBO药物响应：在缺乏神经元微环境的GBO中，α₅
   β₂
   γ₂
   拮抗剂S44819使侵袭抑制率达68%，而广谱拮抗剂GABA(A)-Compound 1b同时抑制增殖(45%)和侵袭(72%)。联合替莫唑胺(TMZ)和放疗后，抗侵袭效果提升1.8倍。

4. 氯离子转运机制：NKCC1/KCC2表达失衡提示肿瘤整体呈GABA能去极化状态，但前沿区KCC2富集可能形成局部抑制性微环境，这种电生理异质性为靶向治疗提供新思路。

这项研究开创性地绘制了HGG离子通道网络图谱，揭示GABA_A
R亚型在肿瘤前沿区的枢纽地位。临床转化价值体现在：1) 首次证实α₅
亚基特异性拮抗剂对侵袭的独特抑制作用；2) 发现已通过II期卒中临床试验的S44819可老药新用；3) 为MGMT启动子甲基化状态不同的患者提供个性化联合治疗方案。研究同时提出重要科学问题：GABA能信号如何协调肿瘤干性与免疫微环境？这为后续探索GABA_A
R在肿瘤进化中的多效性功能指明方向。