PARP1在基因毒性与炎症反应中的双向调控机制及其治疗潜力

本文综述了PARP1在DNA损伤修复（如BER、SSBR、DSBR）和炎症反应（如NF-κB、JAK-STAT通路）中的双重作用，揭示其通过PARylation（聚ADP-核糖基化）调控基因组稳定性和炎症信号传导的分子机制，为癌症及炎症性疾病靶向治疗提供新策略。

　　

在生命科学领域，DNA损伤与慢性炎症被视为癌症和退行性疾病的两大核心诱因。然而，这两类看似独立的病理过程却存在令人惊奇的分子交汇点——PARP1（聚ADP-核糖聚合酶1）。作为细胞内最活跃的PARylation（聚ADP-核糖基化）催化酶，PARP1长期被视为基因组守护者，但其在炎症调控中的"双面性"却长期未被充分认知。山东大学的研究团队在《DNA Repair》发表的综述，系统阐释了PARP1如何通过独特的酶活性和支架功能，成为连接基因毒性与炎症反应的分子枢纽。

研究采用文献计量学方法整合近40年PARP1研究数据，结合结构生物学分析其功能域（如DBD、WGR、CAT结构域），并通过病理模型验证PARP抑制剂在癌症、阿尔茨海默病等疾病中的调控机制。

PARP1和PARylation在DNA损伤响应中的作用
通过锌指结构（ZFI/ZFII）识别DNA断裂，PARP1催化生成PAR链招募XRCC1等修复因子，同时通过电荷排斥实现自我解离。过度激活会导致NAD⁺
耗竭引发parthanatos（一种程序性坏死），而PARP抑制剂可阻断该过程。

PARP1与炎症反应
作为NF-κB的共激活因子，PARP1促进促炎因子转录；在cGAS-STING通路中，其通过PARylation增强干扰素响应。值得注意的是，PARP1还能通过抑制SIRT1（依赖NAD⁺
的去乙酰化酶）加剧线粒体功能障碍和神经炎症。

基因毒性与炎症的"阴阳平衡"
研究揭示PARP1的酶活性和支架功能形成动态调控网络：在DNA修复中，其通过ALC1染色质重塑促进修复；在炎症中则通过组蛋白修饰（如H3K9me3去甲基化）改变转录景观。这种双重性使得PARP抑制剂既能增强放疗/化疗敏感性，又能缓解神经退行性病变中的炎症损伤。

结论部分强调，PARP1的"阴阳"特性为开发跨适应症治疗策略提供新思路——针对其在不同病理环境中的功能偏好性设计选择性抑制剂，可能突破当前癌症与炎症性疾病的治疗瓶颈。该研究不仅完善了PARylation系统的理论框架，更为精准医疗时代的多靶点干预提供分子蓝图。