血流感染危重患者病原体特异性宿主反应特征及其诊断价值：一项巢式病例对照研究

本研究通过分析341例ICU患者血液转录组和血浆生物标志物，首次揭示血流感染(BSI)病原体可解释41.8%的宿主转录组变异，发现链球菌感染引发最强的先天/适应性免疫激活，并开发出8基因诊断标志物(STR8G)，为病原体快速鉴定和免疫治疗选择提供新策略。

　　

脓毒症作为威胁全球健康的重大疾病，每年导致近20%的住院死亡病例，其核心病理机制——宿主对感染的失调反应——存在显著异质性。尽管已知年龄、遗传背景等因素影响宿主反应，但病原体本身的贡献程度始终是未解之谜。尤其对于血流感染(BSI)这一脓毒症诊断"金标准"而言，传统血培养耗时长达数日，无法满足临床快速精准治疗的需求。

荷兰阿姆斯特丹大学医学中心等机构的研究团队在《eBioMedicine》发表重要成果，通过前瞻性MARS队列(2013-2018)纳入341例ICU患者，包括255例BSI、25例病毒感染和61例非感染对照。研究采用多组学策略：RNA测序(RNAseq)和微阵列(U219/HTA2.0)分析血液转录组，结合20种血浆生物标志物检测，并运用ULTRA算法开发病原体特异性基因分类器。

患者特征与结局
研究聚焦五种常见BSI病原体：凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)、大肠杆菌(E. coli)、肠球菌(Enterococcus)、金黄色葡萄球菌(S. aureus)和链球菌(Streptococcus)。肠球菌组30天死亡率最高达56.5%，而链球菌组表现出最长的ICU住院时间。

差异基因表达与通路分析
链球菌BSI展现出最显著的转录组改变，共有966个差异表达基因(DEGs)，其中452个上调。基因集富集分析(GSEA)显示链球菌组216条通路异常，涉及MHC II类抗原呈递、T/B细胞信号等适应性免疫通路，以及Toll样受体等先天免疫通路。相比之下，CoNS仅引起51个DEGs和2条通路改变。

分子内型关联
链球菌BSI显著关联Mars2和炎症性内型(inflammopathic)，而S. aureus和CoNS更倾向SRS2和适应性内型(adaptive)，提示病原体驱动了部分分子亚型异质性。

转录组分类器开发
方差分解显示病原体解释41.8%的转录组变异，其中链球菌贡献最大(18.5%)。研发的8基因链球菌分类器(STR8G)在验证队列AUC达0.83，且在肺炎链球菌(S. pneumoniae)和化脓性链球菌(S. pyogenes)中表现稳定。外部验证显示STR8G对血培养阳性病例鉴别力(AUC 0.82-0.85)显著优于非血培养阳性病例(AUC 0.59-0.66)。

血浆生物标志物特征
大肠杆菌BSI引发最强的细胞因子反应(如IL-6、IL-8)，而金黄色葡萄球菌BSI导致最显著的内皮激活标志物(如Ang-2、sICAM-1)升高，反映病原体特异性病理机制差异。

这项研究首次量化了BSI病原体对宿主反应的贡献度，突破性地证明血源性病原体直接塑造免疫应答格局。STR8G分类器不仅实现病原体快速识别，更同步反映宿主免疫状态，为"病原体-宿主"双重精准诊疗提供新范式。研究揭示的病原体特异性分子特征，将推动脓毒症分层治疗发展，特别是为免疫调节疗法(如靶向细胞因子风暴或内皮损伤)的患者选择提供客观依据。未来需在更大样本中验证STR8G的临床适用性，并探索其动态变化与治疗响应的关联。