苯并[a]芼通过非DNA损伤依赖的c-Myc稳定化机制抑制卵巢癌细胞衰老

本研究揭示了环境污染物苯并[a]芼(BaP)在卵巢癌中的促癌新机制。研究人员发现BaP通过直接结合c-Myc蛋白Thr58位点抑制其磷酸化，从而减少泛素化降解，稳定c-Myc蛋白并增强其致癌活性。该研究首次阐明BaP在非DNA损伤条件下通过表观遗传调控促进卵巢癌进展的分子通路，为环境致癌物防控提供了新靶点。

　　

在环境污染与肿瘤发生发展的复杂关系中，多环芳烃类物质始终是科学家关注的焦点。作为典型代表的苯并[a]芼(BaP)广泛存在于汽车尾气、烟草烟雾和烧烤食品中，被国际癌症研究机构列为1类致癌物。传统观点认为BaP主要通过代谢产物BPDE形成DNA加合物诱发突变，然而近年研究发现其在低于基因毒性浓度下仍能促进肿瘤进展，这提示存在未知的非基因毒性机制。卵巢癌作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，其发病与环境污染物暴露的关系尚不明确，特别是BaP如何影响卵巢癌生物学行为亟待阐明。

浙江大学研究人员在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究，创新性地揭示了BaP通过稳定致癌转录因子c-Myc促进卵巢癌进展的新机制。研究团队采用生物信息学分析结合体外实验验证的策略，通过CCK-8检测、伤口愈合实验、Transwell迁移实验评估细胞增殖迁移能力，运用Western blot、免疫共沉淀分析蛋白修饰，采用分子对接预测相互作用位点，并建立裸鼠移植瘤模型进行体内验证。

3.1节显示，基于CTD和TCGA数据库分析发现BaP调控基因表达谱与卵巢癌患者不良预后显著相关。在12.5μM浓度下，BaP处理72小时未引起明显DNA损伤，但显著促进SKOV3细胞增殖和迁移。

3.2节证实BaP增强癌细胞运动能力，EdU实验显示DNA复制活性提升1.8倍。

3.3节揭示BaP通过下调p21和p16等衰老标志物抑制细胞衰老，同时使卵巢癌细胞对顺铂的IC₅₀
值提高2.3倍。

3.4节发现BaP显著增加肿瘤球体直径（p<0.001），且c-Myc特异性抑制剂10058-F4可逆转这种促干细胞特性效应。

3.5节通过环己酰亚胺追踪实验证实BaP将c-Myc半衰期从1.12小时延长至2.67小时，免疫荧光显示核内c-Myc聚集增加，下游靶基因CCNA2、CDK4表达上调而CDKN1A下调。

3.6节分子对接发现BaP直接结合c-Myc的Thr58位点，Western blot显示该位点磷酸化水平降低46%，泛素化修饰减少。

3.7节动物实验显示BaP处理组小鼠腹膜转移结节数是对照组的3.2倍（p<0.01），而c-Myc抑制可部分逆转此效应。

讨论部分指出，该研究突破性地发现BaP在卵巢癌细胞中可不依赖经典CYP代谢途径，直接与c-Myc相互作用。特别值得注意的是，SKOV3细胞中CYP1A1等代谢酶表达水平仅为肝癌细胞Huh7的1/15，这解释了为何低浓度BaP未检测到DNA损伤却仍能通过信号通路发挥作用。c-Myc作为"主调控因子"，其Thr58位点磷酸化通常由GSK-3β介导并触发降解，而BaP通过空间位阻抑制这一过程，为环境致癌物干预表观调控提供了范例。

该研究不仅为环境污染物致癌的"非基因毒性机制"理论提供了直接证据，更提示在BRCA野生型卵巢癌中，靶向c-Myc稳定性可能成为克服铂类耐药的新策略。鉴于我国女性烹饪油烟暴露率高达72.3%，这项发现对制定精准预防措施具有重要公共卫生意义。未来需在类器官模型和前瞻性队列中进一步验证BaP-c-Myc轴的组织特异性，为环境致癌物风险分级提供分子标志物。