基于网络毒理学与分子对接的6PPD及其醌类衍生物呼吸毒性机制研究：揭示线粒体功能障碍与炎症级联反应的关键靶点

为解决橡胶抗氧化剂6PPD及其臭氧衍生物6PPD-Q的呼吸系统毒性机制不明问题，研究人员通过整合网络毒理学、分子对接和分子动力学模拟技术，系统解析了二者通过EGFR/FYN等特异性靶点及NR3C1、CYCS等共同靶点诱导线粒体电子传递链紊乱、凋亡通路失调及NF-κB/JAK-STAT炎症级联的分子机制。该研究为环境污染物健康风险评估提供了创新方法学框架，并为呼吸系统疾病的靶向干预提供了理论依据。

　　

随着汽车工业的快速发展，轮胎添加剂N-(1,3-二甲基丁基)-N′-苯基对苯二胺（6PPD）及其臭氧转化产物6PPD-醌（6PPD-Q）已成为全球分布的新兴污染物。这些物质通过轮胎磨损颗粒进入环境，在PM_2.5
中浓度可达487 pg/m³
，并通过吸入途径威胁人类健康。尤其令人担忧的是，儿童在电子垃圾拆解区等场所的日均暴露量高达4.85 ng/kg·天，显著高于成人。虽然6PPD-Q已被证实是导致鲑鱼急性死亡综合征（URMS）的元凶，但其对人类呼吸系统的毒性机制仍属空白。

为破解这一科学难题，上海长宁区科学技术委员会等机构支持的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表了开创性成果。研究采用ADMETlab 3.0和ProTox-II预测毒性潜力，通过BindingDB等数据库挖掘潜在靶点，结合GeneCards和OMIM筛选呼吸疾病相关靶标，运用STRING构建蛋白质互作网络，并采用AutoDock和Gromacs进行分子对接与动力学模拟验证。

研究结果揭示：

1. 毒性分析显示6PPD和6PPD-Q呼吸毒性概率分别达0.864和0.611，且均具有肝毒性、神经毒性等多系统毒性。
2. 靶点筛选发现6PPD特异性靶点为EGFR，6PPD-Q为FYN，二者共享NR3C1、RELA、JAK2、MAPK14和CYCS五个核心靶点。
3. 分子对接证实CYCS与6PPD结合能达-38.37 kJ/mol，形成两个氢键，显示最强相互作用。
4. 分子动力学模拟显示6PPD-Q因醌式结构改变导致与CYCS结合稳定性显著低于6PPD。
5. 通路分析表明这些靶点主要调控MAPK、PI3K-Akt、HIF-1等信号通路，并通过NF-κB/JAK-STAT轴诱发炎症风暴。

讨论部分深入阐释了毒性差异的分子基础：6PPD通过稳定结合CYCS抑制线粒体电子传递，而6PPD-Q凭借醌式结构的强氧化性引发急性膜损伤。特别值得注意的是，二者通过干扰NR3C1（糖皮质激素受体）功能导致抗炎机制失效，这为解释橡胶暴露人群的糖皮质激素治疗抵抗现象提供了分子依据。

该研究首次建立了6PPD类化合物的"结构-靶点-通路"毒性网络，不仅为环境健康风险评估提供了新范式，其发现的CYCS等关键靶点更为开发呼吸系统保护剂指明了方向。鉴于轮胎磨损颗粒的全球性污染，这项成果对制定相关环境标准和防护策略具有重要指导价值。