全基因组测序在软组织肉瘤个体化系统治疗决策中的临床价值研究

研究人员针对软组织肉瘤（STS）治疗缺乏有效靶向策略的难题，通过全基因组测序（WGS）技术对161例患者进行基因组分析，发现46%病例存在可操作靶点（如CDK4/MDM2扩增），其中14%患者接受了匹配治疗。该研究揭示了复杂基因组肉瘤（如去分化脂肪肉瘤）更易获益于WGS指导的肿瘤无关性疗法（tumor-agnostic therapy），为STS精准治疗提供了新路径。

　　

软组织肉瘤（STS）是一类起源于间叶组织的罕见恶性肿瘤，其生物学异质性极高，现有治疗方案效果有限。尽管分子诊断技术如靶向测序（NGS）已应用于临床，但STS中可操作靶点的检出率仍不足50%。更棘手的是，传统方法难以全面检测结构变异（SV）和拷贝数变异（CNV）等关键基因组事件。荷兰癌症研究所的团队在《ESMO Open》发表的研究，首次系统评估了全基因组测序（WGS）在STS个体化治疗中的实际价值。

研究团队通过前瞻性CPCT-02和WIDE研究队列，结合常规诊断数据，对161例STS患者（包括预后不良的原发瘤、转移瘤等）进行WGS分析。关键技术包括：Hartwig医学基金会的标准化WGS流程、基于CHORD算法的同源重组缺陷（HRD）检测、iClusion数据库指导的靶点匹配，以及多学科分子肿瘤委员会对结果的临床解读。

结果部分
基线特征：队列以平滑肌肉瘤（22%）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS,14%）为主，65%为转移性病例。41%的WGS检测申请发生在复发/转移阶段。
可操作靶点：46%患者检出至少1个靶点，其中DDLPS和恶性外周神经鞘瘤（MPNST）的检出率达100%。CDK4/6抑制剂相关通路（CDKN2A缺失、CCND3变异）占建议方案的47%。
治疗转化：尽管23例（14%）接受了匹配治疗，但17例因缺乏临床需求、10例因体能状态差未能实施。
基因组特征：复杂基因组肉瘤的靶点检出率显著高于简单基因组（50% vs 28%），UV签名的高肿瘤突变负荷（TML>140）病例多见于血管肉瘤和多形性皮肤肉瘤。

结论与意义
该研究证实WGS能突破传统检测的局限，尤其适用于复杂基因组STS的靶点挖掘。其价值不仅体现在CDK4/MDM2等已知靶点的确认，更在于发现非编码区变异和结构重排，为肿瘤无关性疗法提供依据。但当前转化率受限于检测时机（41%申请过晚）和患者选择，提示需优化WGS的临床应用路径。研究为罕见肿瘤的精准医疗树立了新范式——通过WGS数据共享（如Hartwig数据库）加速靶点验证，最终推动针对STS“冷肿瘤”特性的治疗突破。