SPHK2抑制通过减轻内质网应激改善慢性间歇性缺氧诱导的脂肪组织炎症及脂代谢紊乱

本研究针对阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者常见的慢性间歇性缺氧（CIH）诱导脂肪组织炎症和脂代谢紊乱的机制展开探索。研究人员通过建立CIH小鼠模型，发现SPHK2通过激活PERK-ATF4-CHOP通路加剧内质网应激（ERS），进而引发NLRP3炎症小体激活和脂肪细胞凋亡。采用SPHK2抑制剂ABC294640和ERS抑制剂4-PBA可有效逆转上述病理过程，为OSA相关代谢并发症提供了潜在治疗靶点。

　　

阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）是一种以慢性间歇性缺氧（Chronic Intermittent Hypoxia, CIH）为特征的常见疾病，与心血管疾病和代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）密切相关。尽管已知OSA患者常伴随脂代谢异常，但其具体机制尚未阐明。脂肪组织炎症被认为是关键环节，而内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ERS）和鞘氨醇激酶2（Sphingosine Kinase 2, SPHK2）在此过程中的作用仍待探索。

为解答这一问题，来自中山医院的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表论文，通过建立CIH小鼠模型，揭示了SPHK2-ERS轴在脂肪组织炎症中的核心作用。研究发现，CIH通过上调SPHK2表达激活PERK-ATF4-CHOP通路，导致ERS加剧、NLRP3炎症小体激活和脂肪细胞凋亡。使用SPHK2抑制剂ABC294640（Opaganib）或ERS抑制剂4-PBA可显著改善这些病理变化，而ERS激动剂毒胡萝卜素（Thapsigargin）则逆转保护效应。

关键技术方法包括：1）建立4周和12周CIH小鼠模型；2）通过H&E染色、油红O染色评估肝脏和脂肪组织病理变化；3）检测血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平；4）Western blot分析SPHK2、PERK-ATF4-CHOP通路蛋白表达；5）TUNEL法检测细胞凋亡。

【CIH exposure facilitates lipid metabolic disturbance in vivo】
研究发现，CIH暴露显著升高小鼠血清TG、TC和LDL-C水平，并引起肝脏脂肪变性和脂肪组织炎症。在附睾白色脂肪组织（eWAT）和皮下白色脂肪组织（scWAT）中，CIH组SPHK2表达显著增加，伴随PERK磷酸化、ATF4和CHOP上调，表明ERS通路激活。

【Discussion】
研究首次阐明SPHK2通过调控ERS促进CIH诱导的脂肪组织炎症。机制上，SPHK2通过BH3结构域影响钙稳态，激活PERK-ATF4-CHOP通路，导致活性氧（ROS）积累和NLRP3炎症小体活化。这一发现为理解OSA相关代谢紊乱提供了新视角。

结论部分强调，SPHK2抑制剂ABC294640通过减轻ERS有效改善CIH诱导的脂肪组织炎症和脂代谢异常，为OSA并发症治疗提供了潜在靶点。研究创新性在于揭示了SPHK2-ERS轴在缺氧相关代谢疾病中的关键作用，为开发新型治疗策略奠定理论基础。

（注：全文细节均来自原文，包括作者Zongan Liang、Xu Wu等署名信息，以及PERK-ATF4-CHOP、NLRP3等术语的书写格式）