α-香附酮通过激活Nrf2信号通路减轻脑缺血再灌注损伤的神经保护机制研究

本研究针对脑缺血再灌注（CI/R）损伤缺乏有效神经保护药物的难题，揭示了传统中药香附主要活性成分α-香附酮（CYP）通过激活Nrf2/HO-1通路减轻氧化应激和细胞凋亡的分子机制。研究人员采用MCAO小鼠模型和OGD/R细胞模型，发现CYP能显著缩小梗死体积、改善神经功能，其保护作用可被Nrf2抑制剂ML385完全逆转。该研究为CI/R损伤治疗提供了新型候选药物靶点，发表于《European Journal of Pharmacology》。

　　

缺血性卒中已成为全球致残和致死的首要原因，其中脑缺血再灌注（CI/R）损伤是临床治疗面临的重大挑战。当血管再通恢复血流时，大量自由基爆发引发"二次打击"，导致神经元死亡。尽管传统中药香附（Cyperus rotundus L.）在民间长期用于脑缺血治疗，但其主要活性成分α-香附酮（CYP）的神经保护机制尚不明确。扬州大学的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究，系统揭示了CYP通过调控Nrf2信号通路对抗CI/R损伤的创新机制。

研究采用三种关键技术：1）建立雄性C57BL/6J小鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）模型模拟临床CI/R损伤；2）应用氧糖剥夺/再灌注（OGD/R）处理的HT22神经元细胞系进行体外验证；3）通过Nrf2特异性抑制剂ML385进行功能回复实验。所有动物实验均经扬州大学动物伦理委员会批准（许可证号：202408016）。

CYP安全性及神经保护作用
化学结构分析显示CYP为天然萜类化合物（图2A）。CCK-8实验证实CYP在5-20 μM浓度范围内对HT22细胞无毒性（图2B,C）。在OGD/R模型中，10 μM CYP显著提升细胞存活率至82.3%（图2D），并降低LDH漏出率（图2E），提示其具有剂量依赖性神经保护作用。

CYP减轻体内CI/R损伤
通过TTC染色发现，CYP（10 mg/kg）治疗使MCAO小鼠脑梗死体积减少53.6%（图3B），神经功能评分改善62.4%（图3C）。TUNEL染色显示CYP组凋亡细胞减少68.2%（图3E），同时SOD-1活性提升2.1倍而MDA含量降低57.3%（图3F-H），证实其兼具抗凋亡和抗氧化效应。

Nrf2通路激活机制
Western blot显示CYP处理使Nrf2核转位增加3.2倍（图4C），下游靶基因HO-1和NQO1表达分别上调2.8倍和2.3倍（图4D）。在hemin刺激的神经元中，CYP预处理使Nrf2核定位提升2.5倍（图5B）。关键的是，Nrf2抑制剂ML385完全逆转了CYP的所有保护作用（图6），确证Nrf2通路的核心地位。

讨论与意义
该研究首次阐明CYP通过促进Nrf2核转位，激活HO-1/NQO1/SOD-1抗氧化防御系统，从而对抗CI/R损伤中的氧化应激和细胞凋亡。相较于现有神经保护剂，CYP具有穿透血脑屏障的独特优势，且源自传统中药安全性较高。研究不仅为CI/R损伤提供了新型治疗策略，也为中药现代化研究提供了分子水平的作用范式。未来研究可进一步探索CYP与其他神经保护通路的协同作用，以及其在其他器官缺血再灌注损伤中的潜在应用价值。