L-谷氨酰胺通过抑制NF-κB/NLRP3/IL-18信号通路减轻LPS诱导的小鼠视网膜炎症：网络药理学与实验验证

本研究针对视网膜炎症中NF-κB/NLRP3/IL-18信号通路的激活机制，通过网络药理学预测和动物实验验证，揭示了L-谷氨酰胺（L-glu）作为GLP-1诱导剂通过增强IGF-2/PPARγ轴、抑制TLR4磷酸化和氧化应激，进而阻断NF-κB/NLRP3/caspase-1/IL-18级联反应的保护作用，为视网膜炎症治疗提供了新靶点。

　　

视网膜炎症是导致视力障碍的重要病因之一，其发病机制与病原体感染（如LPS）引发的过度免疫反应密切相关。其中，NF-κB（核转录因子κB）驱动的NLRP3炎症小体激活和IL-18（白细胞介素18）释放被认为是关键促炎途径。尽管GLP-1（胰高血糖素样肽-1）已被证实具有抗炎潜力，但其调控视网膜炎症的具体机制尚未阐明。为此，研究人员通过整合网络药理学与动物实验，首次系统探索了L-谷氨酰胺（L-glu）通过GLP-1依赖性途径调控NF-κB/NLRP3/IL-18通路的保护机制，相关成果发表于《European Journal of Pharmacology》。

研究采用网络药理学筛选L-glu与视网膜炎症的共有靶点（251个）和通路（462条），并通过LPS诱导的小鼠视网膜炎症模型进行验证。实验分为4组（n=60），检测GLP-1、IGF-2（胰岛素样生长因子2）、IL-18水平，分析PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）、XO（黄嘌呤氧化酶）基因表达，以及p-TLR4（磷酸化Toll样受体4）、SIRT1（沉默调节蛋白1）、NLRP3、caspase-1蛋白表达，同时评估Nrf2/HO-1（核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1）、MDA（丙二醛）和TAC（总抗氧化能力）等氧化应激指标。

研究结果

1. 网络药理学预测：发现L-glu通过调节炎症反应、氧化应激和代谢通路（如PPAR信号通路）发挥保护作用。
2. GLP-1/IGF-2/PPARγ轴激活：L-glu显著提升GLP-1分泌，促进IGF-2依赖性PPARγ上调，后者抑制TLR4磷酸化和XO表达。
3. 抗氧化与抗炎协同：PPARγ通过激活SIRT1/Nrf2减轻氧化损伤，同时SIRT1直接抑制NF-κB介导的TNF-α/IL-6释放。
4. NLRP3炎症小体抑制：L-glu阻断NF-κB驱动的NLRP3/caspase-1活化，降低IL-18水平，改善视网膜病理损伤。

结论与意义
该研究首次阐明L-glu通过GLP-1依赖性机制，以多靶点方式调控NF-κB/NLRP3/IL-18轴：上游通过IGF-2/PPARγ抑制TLR4信号，中游激活SIRT1/Nrf2抗氧化，下游阻断NLRP3炎症小体组装。这一发现不仅揭示了视网膜炎症的新调控网络，还为开发基于L-glu的神经保护策略提供了理论依据。研究由Mina Bahig Fakhory等完成，数据可通过通讯作者获取。