胰岛素治疗围术期神经认知障碍的孟德尔随机化与分子机制研究：基于GEO数据库的多组学分析

针对围术期神经认知障碍（PND）中胰岛素治疗机制不明的难题，西安交通大学团队通过双向孟德尔随机化（MR）分析证实胰岛素使用可显著降低谵妄风险（OR=0.01，P=0.003）并改善认知功能（OR=8.03，P=0.001），结合GEO数据库筛选出EPN2、DNAJC6等关键靶点，揭示其通过Notch通路、PI3K/AKT等多通路网络发挥作用，为PND精准治疗提供新靶点。

　　

围术期神经认知障碍（PND）作为麻醉手术后常见的并发症，正随着全球老龄化加剧而日益凸显。这类疾病不仅导致患者术后生活质量骤降，更与阿尔茨海默病（AD）存在病理关联。尽管中枢胰岛素抵抗被确认为PND的核心机制，但胰岛素治疗的具体效果和分子靶点始终成谜——这就像知道钥匙能开锁，却看不清锁芯的结构。更棘手的是，传统临床研究易受混杂因素干扰，而动物实验又难以完全模拟人类疾病特征。

针对这一科学困局，西安交通大学的研究团队创新性地将遗传学与生物信息学方法相结合。他们首先采用双向孟德尔随机化（MR）这一"天然随机对照试验"技术，利用人类基因变异作为工具变量，破解了因果关系推断的难题。随后通过挖掘GEO数据库中海量的基因表达数据，像侦探般追踪胰岛素治疗留下的分子指纹。这项发表于《European Journal of Pharmacology》的研究，首次在遗传因果层面证实胰岛素对PND的治疗价值，并绘制出精细的分子作用图谱。

研究团队运用三大关键技术：1）双向两样本MR分析（工具变量来自ieu开放GWAS项目），2）GEO数据库差异表达基因（DEGs）筛选（包含术后谵妄和胰岛素治疗数据集），3）多组学整合分析（含STRING蛋白互作网络、KEGG通路富集等）。队列数据源自芬兰FinnGen研究和NCBI公共数据库。

【Mendelian randomization analysis】
正向MR显示：遗传预测的胰岛素使用使谵妄风险降低99%（IVW法OR=0.01，95%CI:0.0007-0.22），认知改善效应达8倍（OR=8.03，95%CI:2.83–22.78）。反向MR排除反向因果关系（所有P>0.5），确立胰岛素对PND的单向保护作用。

【The MR analysis demonstrated a causal relationship】
从1,243个初始基因中锁定63个核心DEGs，PPI网络分析揭示EPN2、DNAJC6、ARFGAP1和HIP1R构成关键枢纽。这些基因在GO分析中显著富集于网格蛋白依赖的内吞作用（clathrin-dependent endocytosis），与胰岛素受体循环机制高度吻合。

【Discussion】
研究发现：1）HIP1R通过调节Notch通路影响神经突触可塑性；2）DNAJC6与PI3K/AKT通路交互，调控tau蛋白磷酸化；3）EPN2可能通过NLRP3炎症小体介导神经保护。这种多通路协同作用模式，解释了胰岛素既能改善代谢又能抗炎的双重功效。

【Conclusion】
该研究不仅为胰岛素治疗PND提供I类遗传证据，更发现EPN2等基因可作为精准治疗的"分子按钮"。这些靶点构成的网络模块，如同交响乐团的多个声部——调节代谢（PI3K/AKT）、控制炎症（NLRP3）、维持突触功能（Notch），共同演奏出神经保护的和弦。值得注意的是，DNAJC6在帕金森病中同样发挥重要作用，这为理解神经退行性疾病的共性机制开辟了新视角。

这项研究的临床转化价值尤为突出：1）为术前胰岛素干预提供循证依据；2）筛选的生物标志物可用于PND风险分层；3）揭示的靶点群为多靶点药物设计指明方向。正如研究者强调的，中枢胰岛素抵抗可能是连接围术期应激与长期认知衰退的"关键链条"，而这项研究正好为解开这个链条提供了科学的钥匙。