从药物靶点到遗传风险因素：孟德尔随机化研究解码主动脉夹层机制与治疗新策略

主动脉夹层（AD）作为致命性心血管急症，目前缺乏有效防治药物。本研究通过整合cis-eQTL与GWAS数据，运用孟德尔随机化（MR）和共定位分析，鉴定出TUBB6、CAPZA2等5个潜在药物靶点，并通过分子对接验证其治疗价值，同时揭示舒张压、髋围等中介因素。该研究为AD精准防治提供了新靶点和预测指标。

　　

主动脉夹层（AD）被称为血管中的"定时炸弹"，其发病急骤、死亡率高达每小时1%，未经治疗的急性AD患者90%会死亡。尽管已知遗传因素在AD发生中起重要作用，但临床仍缺乏特异性治疗药物。这种困境源于两方面：一是AD发病机制复杂，涉及血管壁中膜层（tunica media）的退行性改变；二是现有研究未能系统揭示遗传因素与药物靶点间的因果关系。

为解决这一难题，中国国家自然科学基金支持的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表了一项开创性研究。研究人员采用多组学整合策略，首先从eQTLgen联盟获取4,302个可成药基因的顺式表达数量性状位点（cis-eQTL）数据，结合芬兰FinnGen联盟的AD全基因组关联分析（GWAS）数据，通过两样本孟德尔随机化（MR）分析筛选潜在靶点。随后采用共定位分析验证靶点与AD的遗传关联，并运用药物预测和分子对接技术评估靶点的成药性。最后通过中介MR分析阐明靶点影响AD的潜在通路。

关键技术包括：1）基于大规模人群的cis-eQTL和GWAS数据整合；2）孟德尔随机化（MR）因果推断；3）共定位分析确定共享SNP的靶点；4）AutoDock等分子对接技术验证药物-靶点相互作用；5）中介效应分析揭示舒张压等中间表型的作用。

研究结果
MR识别AD相关基因
通过MR分析筛选出76个与AD显著相关的基因，其中5个（TUBB6、CAPZA2、HMGCR、GPX7和ULK4）在共定位分析中显示与AD存在共享遗传信号。这些基因主要参与细胞骨架重塑和氧化应激等过程。

药物靶点验证
对CAPZA2（肌动蛋白加帽蛋白亚基）的分子对接显示，其与候选药物如贝沙罗汀的结合能达-8.7 kcal/mol，提示强相互作用。HMGCR（他汀类药物靶点）的验证为现有降脂药物防治AD提供了新依据。

中介机制解析
中介MR发现舒张压（β=0.21，P=2.1×10^-4
）、髋围（β=0.15，P=0.013）和升主动脉直径（β=0.18，P=0.007）可能是TUBB6等靶点影响AD的关键中介因素，提示血流动力学和代谢因素在AD发生中的桥梁作用。

讨论与意义
该研究首次系统鉴定了AD的遗传药理学靶点，其中CAPZA2通过调控肌动蛋白细胞骨架影响血管壁完整性，而GPX7可能通过抗氧化途径发挥作用。特别值得注意的是，HMGCR的验证支持他汀类药物在AD预防中的潜在价值，为老药新用提供了证据。中介分析揭示的血压和体脂分布因素，为AD高风险人群的早期识别提供了简易指标。

这项研究的创新性在于：1）将MR分析拓展至药物靶点发现领域；2）建立了从遗传变异到临床表型的完整因果链；3）提出的"遗传风险-中介表型-AD发生"模型为精准预防提供了理论框架。未来研究可针对TUBB6等靶点开发特异性调节剂，并通过干预中介因素实施分层防控策略。