CKS1抑制剂通过AKT/Foxo1信号通路调控造血功能的剂量依赖性研究及其在化疗保护中的应用

本研究针对化疗导致的长期骨髓损伤问题，通过快速离体模型探究了细胞周期蛋白依赖性激酶亚基1（CKS1）抑制剂的剂量依赖性效应。研究发现低剂量CKS1抑制剂（CKS1i）通过调控AKT-Foxo1信号通路促进B淋巴细胞生成，同时抑制造血干细胞（HSC）增殖，为优化化疗方案提供了新靶点。

　　

化疗虽能有效治疗血液系统恶性肿瘤，但长期骨髓损伤仍是临床难题。造血干细胞（HSC）作为血液系统的"种子细胞"，其功能受损会导致感染风险增加甚至骨髓衰竭。尽管近年研究发现细胞周期蛋白依赖性激酶亚基1（CKS1）抑制剂能保护HSC免受化疗急性损伤，但其长期效应仍不明确。

英国研究人员在《Experimental Hematology》发表的研究中，通过离体模型和小鼠实验，首次揭示了CKS1抑制的剂量依赖性效应。研究发现低剂量CKS1抑制剂通过调节AKT-Foxo1信号通路，可促进B淋巴细胞生成，但会抑制HSC增殖能力。这一发现为平衡化疗疗效与骨髓保护提供了新思路。

研究采用8-12周龄C57BL/6野生型小鼠进行体内实验，结合流式细胞术分析外周血和骨髓细胞组成。通过建立快速离体外培养系统，模拟长期化疗环境，检测不同剂量CKS1i对造血功能的影响。分子机制研究聚焦AKT-Foxo1信号通路关键蛋白的表达变化。

【急性CKS1i治疗对造血稳态无影响】
体内实验显示，短期CKS1抑制剂治疗未改变外周血细胞组成，证实其对稳态造血无急性毒性。

【剂量依赖性调控造血功能】
离体模型揭示：低剂量CKS1i通过降低AKT磷酸化水平，激活Foxo1转录因子，促进B系祖细胞分化；而高剂量则完全抑制HSC增殖能力，模拟Cks1^-/-
表型。

【分子机制解析】
Western blot证实CKS1i剂量依赖性地调控p-AKT和核Foxo1蛋白水平，阐明其通过AKT-Foxo1轴影响造血分化的分子基础。

该研究创新性地提出CKS1抑制剂具有"双重人格"：在保护HSC免受化疗急性损伤的同时，其剂量差异可编程不同的造血输出模式。这不仅解释了既往研究中Cks1敲除小鼠的造血缺陷，更为临床化疗方案优化提供了理论依据——通过精确控制CKS1抑制强度，或可同时实现白血病干细胞清除、B细胞免疫重建和HSC保护的三重目标。研究建立的快速离体评价体系，也为其他化疗药物的长期效应研究提供了方法学参考。