KEAP1与NFE2L2基因多态性对2型糖尿病患者血糖控制及晚期并发症的影响研究

本研究针对2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制不佳及并发症高发的临床难题，聚焦氧化应激关键通路NRF2-KEAP1，通过回顾性遗传关联分析探讨KEAP1（rs1048290、rs9676881）和NFE2L2（rs6706649、rs6721961、rs35652124）基因多态性的影响。结果显示，KEAP1 rs9676881和NFE2L2 rs6721961与HbA1c升高显著相关（p<0.001；p=0.006），而NFE2L2 rs35652124增加缺血性心脏病、视网膜病变及肾病风险（p<0.05）。该研究为T2DM个体化治疗提供了新靶点，发表于《Gene》。

　　

2型糖尿病（T2DM）全球患病率持续攀升，其引发的微血管和大血管并发症严重威胁患者生存质量。尽管现有降糖药物如二甲双胍（metformin）和SGLT-2抑制剂能部分缓解症状，但个体疗效差异显著，这背后可能与遗传背景相关。氧化应激作为T2DM核心病理机制，其关键调控因子NRF2（核因子E2相关因子2）及其抑制蛋白KEAP1（Kelch样ECH关联蛋白1）的基因变异，或成为解释疾病异质性的突破口。

为探究这一问题，研究人员开展了一项整合双队列的回顾性遗传关联研究，纳入316例T2DM患者，通过竞争性等位基因特异性PCR（PCR）技术对KEAP1（rs1048290、rs9676881）和NFE2L2（rs6706649、rs6721961、rs35652124）多态性进行分型，结合临床记录的HbA1c水平和并发症数据，采用逻辑回归分析评估基因型-表型关联。

Study Design
研究整合2011-2012年历史队列与2018-2022年新型降糖药物治疗队列，统一采用竞争性等位基因特异性PCR进行基因分型，确保方法学一致性。

Patients’ characteristics
患者中位年龄66岁，糖尿病病程14年，BMI 30 kg/m²
，基线HbA1c 7.5%，提示整体血糖控制欠佳。队列包含192例男性和124例女性，并发症以心血管疾病、视网膜病变和肾病为主。

Discussion
研究发现KEAP1 rs9676881（p<0.001）和NFE2L2 rs6721961（p=0.006）显著关联HbA1c升高，提示这些变异可能通过干扰NRF2-KEAP1通路削弱细胞抗氧化能力，加剧糖代谢紊乱。NFE2L2 rs35652124多态性携带者更易发生缺血性心脏病（p=0.036）、视网膜病变（p=0.032）和肾病（p=0.026），可能与NRF2转录活性降低导致血管内皮保护机制受损有关。

Conclusion
该研究首次系统揭示KEAP1/NFE2L2基因多态性通过氧化应激通路影响T2DM临床表型，为开发基于遗传背景的精准干预策略奠定基础。未来需扩大样本验证结果，并探索针对NRF2-KEAP1通路的靶向疗法。

CRediT authorship contribution statement
Zala Vrani?ar等作者明确声明无利益冲突，研究由Vita Dol?an和Jasna Klen共同指导完成。