综述：狂犬病毒糖蛋白：结构、功能与抗病毒药物

这篇综述系统阐述了狂犬病毒（RABV）糖蛋白（G蛋白）的结构动态、受体互作机制及抗病毒策略，聚焦其作为唯一表面蛋白在病毒入侵中的关键作用（如介导膜融合和中和抗体靶点），并探讨了基于结构生物学研发单抗（mAb）和小分子抑制剂的治疗前景。

　　

狂犬病毒糖蛋白：结构与功能的分子探秘

ABSTRACT
狂犬病作为历史悠久的全球健康威胁，其病原体狂犬病毒（RABV）属于弹状病毒科（Rhabdoviridae）的丽沙病毒属（Lyssavirus）。病毒表面的糖蛋白（G蛋白）是介导宿主细胞入侵的核心元件，通过识别神经细胞受体（如nAChR、NCAM、p75^NTR
和mGluR2）触发内吞，并在酸性内体中诱导膜融合释放基因组。G蛋白同时是中和抗体的主要靶点及疫苗关键成分。

INTRODUCTION
每年约5-6万人死于狂犬病，其致死率近100%。RABV的子弹形病毒颗粒携带五种蛋白，其中G蛋白作为唯一表面蛋白，驱动病毒附着、膜融合及轴突运输，是致病关键因子。

STRUCTURE OF THE RABIES VIRUS AND ITS LIFE CYCLE
RABV基因组编码核蛋白（N）、磷蛋白（P）、基质蛋白（M）、G蛋白和RNA聚合酶（L）。G蛋白以三聚体形式形成病毒表面突刺，通过pH依赖性构象变化（从pre-fusion弯曲构象到post-fusion延伸构象）介导膜融合。低温电镜（Cryo-EM）解析的pre-fusion结构显示，G蛋白由融合域（FD）、pleckstrin同源域（PHD）和中心域（CD）组成，其构象动态受pH可逆调控。

ENTRY RECEPTORS FOR RABIES VIRUS INVASION
G蛋白识别多种神经细胞受体：

• nAChR：定位于神经肌肉接头，与G蛋白残基190-203互作；
• NCAM：调控突触可塑性，抗体阻断可降低感染；
• p75^NTR
  ：加速轴突运输，但基因敲除仅部分抑制感染；
• mGluR2：新型受体，其可溶性胞外域可中和病毒。

STRUCTURES OF RABIES VIRUS GLYCOPROTEIN
G蛋白属于III类融合蛋白，其构象转变涉及四个步骤：pre-fusion三聚体→早期中间态（pH 8.0）→晚期中间态（pH 6.5）→post-fusion三聚体（未解析）。关键残基如R333和S242的突变显著影响毒力。抗原表位（I-IV、G1/G5）分布于PHD和CD，被RVA122、523-11等中和抗体靶向。

ANTIVIRALS AGAINST THE RABIES VIRUS

• 小分子抑制剂：如GRP-60367靶向G蛋白融合环，SI>100,000；氯法齐明阻断膜融合；
• 单抗疗法：RVC20锁定抗原表位I，RVA122阻断构象变化，三者鸡尾酒疗法（如Twinrab）已临床应用；
• 疫苗：新型mRNA疫苗（如LVRNA001）通过脂质纳米粒递送，诱导强Th1免疫应答；双拷贝G基因重组疫苗（如HEP-dG）提升中和抗体效价。

CONCLUDING REMARKS AND PERSPECTIVES
尽管G蛋白结构研究取得进展，其post-fusion三聚体结构及动态转变机制仍需阐明。未来需结合计算设计稳定三聚体疫苗，并探索多靶点联合治疗策略，以应对这一古老而致命的疾病挑战。