综述：靶向线粒体：揭示脓毒症治疗新前沿

这篇综述深入探讨了线粒体（mt）功能障碍在脓毒症中的核心作用，揭示了其通过能量代谢紊乱和线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs）释放加剧炎症与器官损伤的机制。文章系统评估了靶向线粒体的治疗策略，包括代谢重编程（如二甲双胍）、线粒体生物发生诱导（如TFAM）、抗氧化剂（MitoQ）和膜稳定剂（环孢素A），并强调了线粒体DNA（mtDNA）通过TLR9/cGAS-STING/NLRP3通路驱动炎症的分子机制。作者指出，尽管临床转化存在挑战，但线粒体靶向治疗为改善脓毒症预后提供了新方向。

　　

线粒体在脓毒症中的双重角色

脓毒症作为一种由感染引发的全身炎症反应综合征，其高死亡率与线粒体功能障碍密切相关。线粒体不仅是细胞能量代谢的核心，更是炎症调控的关键节点。脓毒症中，病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）协同作用，导致线粒体电子传递链（ETC）受损、ATP合成减少，并触发线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放，释放mtDAMPs（如蛋白质、核酸、活性氧ROS），进一步放大炎症级联反应。

线粒体靶向治疗策略

代谢重编程药物

二甲双胍（Met）通过激活AMPK/mTORC1通路促进线粒体自噬，抑制NLRP3炎症小体活化，在脓毒症模型中显示出减轻肺、肝等多器官损伤的潜力。雷帕霉素则通过抑制mTORC1-HIF1α轴，逆转糖酵解亢进，改善脂肪酸氧化（FAO）。

抗氧化与自由基清除

线粒体靶向抗氧化剂如MitoQ（结合TPP⁺
的辅酶Q衍生物）可特异性蓄积于线粒体基质，中和ROS，保护心、肾功能。MitoTempol则通过抑制IL-1β分泌改善脓毒症肾损伤，其疗效呈剂量依赖性。

线粒体生物发生与膜稳定

尿石素A（UA）通过FUNDC1依赖性线粒体自噬减轻LPS诱导的心肌抑制。重组人TFAM（rhTFAM）能促进mtDNA复制，恢复线粒体功能。环孢素A（CsA）及其衍生物NIM811通过抑制mPTP开放，阻断mtDAMPs释放，但需警惕其免疫抑制副作用。

炎症通路干预

TLR9抑制剂OND-I可减少mtDNA触发的炎症反应；cGAS-STING通路抑制剂则改善脓毒症肠屏障功能障碍；而靶向NLRP3炎症小体的药物（如秋水仙碱）正在临床试验中验证其降低脓毒症炎症指标的潜力。

挑战与展望

尽管线粒体靶向治疗前景广阔，但临床转化面临靶向递送效率、脓毒症异质性及免疫兼容性等挑战。未来需结合纳米载体技术优化药物递送，并探索器官特异性线粒体调控机制。褪黑素因其多重保护作用（抑制iNOS、恢复OXPHOS效率）成为值得关注的辅助治疗选择，而二甲双胍的临床疗效仍需大规模试验验证。

结语

线粒体作为脓毒症治疗的“关键靶标”，其功能障碍与炎症的恶性循环亟待突破。从代谢调控到膜稳定，从抗氧化到炎症通路干预，多维度策略的整合将为脓毒症患者带来新的生存希望。