JAK3/STAT5A-IL-8信号轴调控食管鳞癌血管生成的作用机制及双氢青蒿素的靶向干预研究

本研究聚焦食管鳞癌（ESCC）微环境促血管生成机制，通过转录组学发现JAK3/STAT5A通路激活IL-8表达是驱动内皮细胞血管生成的关键。研究人员首次揭示天然药物双氢青蒿素（DHA）可直接靶向JAK3，通过抑制JAK3/STAT5A/IL-8信号轴显著阻断ESCC体内外血管生成，效果媲美临床药物阿帕替尼或贝伐珠单抗。该研究为ESCC抗血管治疗提供了新靶点和低毒性候选药物。

　　

研究背景
食管鳞状细胞癌（ESCC）作为中国高发的消化道恶性肿瘤，5年生存率不足20%，晚期患者更是低至5%。尽管抗血管生成疗法已被纳入ESCC临床指南，但现有VEGF/VEGFR靶向药物存在严重副作用（如高血压、蛋白尿）和耐药性问题。肿瘤微环境如何调控血管生成？是否存在更安全有效的干预靶点？这些问题成为突破治疗瓶颈的关键。

郑州大学医学院的研究团队通过多组学分析和天然化合物筛选，首次阐明JAK3/STAT5A依赖的IL-8上调是ESCC促血管核心机制，并发现抗疟疾药物双氢青蒿素（DHA）具有靶向JAK3抑制血管生成的新功能。相关成果发表于《International Immunopharmacology》。

关键技术方法
研究采用ESCC细胞条件培养基（CM）诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs），通过转录组测序筛选差异基因；利用JAK3抑制剂（CP-690550）和siRNA验证靶点功能；通过鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）实验、大鼠主动脉环实验、PDX模型等6种体内外模型评估DHA抗血管效果；结合分子对接和表面等离子共振（SPR）验证DHA与JAK3的直接结合。

研究结果

1. JAK3/STAT5A/IL-8通路在ESCC-CM诱导的HUVECs中激活
   转录组分析显示IL-8是ESCC-CM诱导后表达上调最显著的基因（>15倍）。Western blot证实JAK3磷酸化水平升高，STAT5A核转位增强。染色质免疫沉淀（ChIP）证实STAT5A直接结合IL-8启动子区-985bp/-978bp位点。

2. 靶向JAK3抑制ESCC血管生成
   JAK3抑制剂CP-690550可剂量依赖性抑制HUVECs管腔形成（减少68%），并下调p-STAT5A和IL-8表达。在CAM模型中，JAK3敲除使微血管密度降低54%。

3. DHA直接靶向JAK3阻断血管生成
   分子对接显示DHA与JAK3激酶域结合（结合能-8.5 kcal/mol）。SPR检测到DHA与JAK3的KD值为2.36μM。在PDX模型中，DHA治疗组肿瘤微血管密度较对照组下降72%，效果与阿帕替尼相当但无显著毒性。

4. JAK3阻断逆转DHA效应
   过表达JAK3可部分恢复DHA抑制的HUVECs迁移能力，而STAT5A敲除则使IL-8分泌减少83%，证实DHA通过JAK3/STAT5A/IL-8轴发挥作用。

结论与意义
该研究首次揭示：①ESCC微环境通过JAK3/STAT5A转录调控IL-8表达驱动血管生成；②DHA作为新型JAK3抑制剂，其抗血管效果与临床一线药物相当且安全性更优；③为ESCC提供"老药新用"的治疗策略。研究不仅阐明了肿瘤-内皮细胞互作的新机制，更为克服现有抗血管药物毒副作用提供了突破方向。值得注意的是，DHA作为已获批的抗疟药物，其临床转化具有显著的时间和经济优势，有望快速造福ESCC患者群体。