TRIM27通过HSPA8/JNK通路减轻脓毒症肝损伤的作用机制研究

本研究针对脓毒症肝损伤缺乏有效治疗策略的临床难题，揭示了TRIM27通过SPRY结构域结合HSPA8并抑制JNK磷酸化的新机制。研究人员通过构建肝细胞特异性过表达TRIM27小鼠模型及LPS诱导的体外脓毒症模型，证实TRIM27可显著改善肝损伤和炎症反应，为靶向调控MAPK信号通路治疗脓毒症器官损伤提供了新思路。

　　

脓毒症作为全球公共卫生重大挑战，每年导致约1100万人死亡，其核心病理特征是由感染引发的全身性炎症风暴和多器官功能障碍。肝脏作为代谢与免疫调控的核心器官，在脓毒症进程中既是炎症介质的"生产车间"又是损伤的"重灾区"。尽管医学界已认识到肝功能障碍预示脓毒症患者不良预后，但针对脓毒症肝损伤的特异性治疗手段仍属空白。更棘手的是，传统JNK抑制剂虽能缓解炎症，却可能干扰正常生理功能。这种"进退维谷"的困境，使得寻找既能精准调控炎症、又不破坏机体稳态的靶点成为当务之急。

南方医科大学珠江医院的研究团队将目光投向了三重基序蛋白27（TRIM27）。这个拥有RING、B-box、Coiled-coil和SPRY结构域的多功能蛋白，既往被报道参与细胞焦亡、自噬等过程，但在脓毒症肝损伤中的角色仍是未解之谜。发表在《International Immunopharmacology》的这项研究，首次系统阐明了TRIM27通过分子伴侣HSPA8调控JNK通路减轻脓毒症肝损伤的机制，为临床治疗提供了新靶点。

研究采用多维度技术体系：通过腺相关病毒8（AAV8）构建肝细胞特异性TRIM27过表达小鼠模型；采用盲肠结扎穿孔术（CLP）建立脓毒症动物模型；结合7例脓毒症患者肝组织样本进行临床验证；运用免疫共沉淀（Co-IP）和泛素化实验揭示TRIM27-HSPA8相互作用；通过小干扰RNA（siRNA）敲低和过表达实验验证靶点功能。

TRIM27表达下调与脓毒症肝损伤相关
研究发现，CLP模型小鼠肝脏和LPS刺激的肝细胞中TRIM27表达显著降低。临床样本分析显示，脓毒症患者肝组织TRIM27蛋白水平较对照组下降约60%，且与肝损伤标志物呈负相关。这种表达变化提示TRIM27可能参与脓毒症肝损伤的病理过程。

TRIM27过表达展现双重保护效应
在CLP模型中，肝细胞特异性过表达TRIM27使小鼠存活率提升40%，血清ALT/AST水平降低50%，肝脏病理损伤显著改善。体外实验证实，TRIM27过表达可减少LPS诱导的肝细胞凋亡（下降62%），并抑制炎症因子IL-6、TNF-α的释放。这些数据明确揭示了TRIM27的肝保护作用。

SPRY结构域介导的HSPA8结合机制
通过质谱分析和Co-IP实验，研究者发现TRIM27通过其SPRY结构域与热休克蛋白HSPA8直接结合。有趣的是，TRIM27并不通过经典的E3连接酶活性促进HSPA8降解，而是以非蛋白酶体依赖方式增强HSPA8的K63位泛素化修饰。这种独特的修饰模式为理解TRIM27的生物学功能提供了新视角。

HSPA8/JNK通路调控炎症的分子开关
机制研究表明，TRIM27-HSPA8复合物能特异性抑制JNK磷酸化，使下游c-Jun活性降低35%。当沉默Hspa8时，TRIM27的保护效应被削弱50%；而过表达HSPA8则能协同增强TRIM27的抗炎作用。这一发现揭示了HSPA8作为TRIM27功能执行者的关键地位。

研究结论与展望
该研究首次绘制了"TRIM27-HSPA8-JNK"调控轴在脓毒症肝损伤中的分子图谱，提出TRIM27通过非降解型泛素化修饰HSPA8来抑制JNK过度激活的创新机制。这不仅解决了既往关于TRIM27在脓毒症中作用争议的问题（不同器官中TRIM27可能发挥相反作用），还为开发脓毒症器官保护策略提供了重要启示：靶向TRIM27-HSPA8相互作用可能实现JNK通路的精准调控，避免全面抑制JNK带来的副作用。未来研究可进一步探索TRIM27表达调控的上游机制，并开发针对该通路的特异性激动剂。