洛伐他汀通过PPARγ-NF-κB通路调控巨噬细胞极化缓解DSS诱导的结肠炎

本研究针对炎症性肠病（IBD）治疗中巨噬细胞极化失衡的关键问题，通过体内外实验证实洛伐他汀（Lovastatin）通过激活PPARγ抑制NF-κB核转位，促进M2型巨噬细胞极化并减轻DSS诱导的结肠炎。该发现为IBD治疗提供了新的靶向策略，支持老药新用的临床转化潜力。

　　

研究背景
炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其全球发病率持续攀升，但现有治疗方案仍存在疗效不足和副作用显著等问题。巨噬细胞作为肠道炎症的核心调控者，其M1促炎表型与M2抗炎表型的失衡是IBD进展的关键环节。他汀类药物除降脂作用外，近年被发现具有免疫调节潜力，但具体机制尚未阐明。尤其值得注意的是，高通量筛选显示洛伐他汀在FDA批准药物库中表现突出的巨噬细胞表型调控能力，这为探索其治疗IBD的可能性提供了重要线索。

研究方法
研究团队通过构建DSS诱导的小鼠结肠炎模型，评估洛伐他汀对体重、结肠长度、疾病活动指数和组织病理的影响。采用免疫荧光和Western blot检测肠道屏障相关蛋白（如紧密连接蛋白）及巨噬细胞标志物（iNOS/Arg-1）。体外实验使用LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞系，结合PPARγ抑制剂GW9662验证通路机制。RNA-seq分析差异表达基因，关键数据通过qPCR和ELISA验证。

研究结果
1. Lovastatin attenuated colitis induced by DSS in mice
洛伐他汀显著改善DSS小鼠的体重下降（p<0.01）、结肠缩短（2.1倍差异）和组织损伤，同时恢复杯状细胞数量和ZO-1蛋白表达。

2. Lovastatin restored intestinal barrier integrity
治疗组显示黏蛋白MUC2表达增加（1.8倍），紧密连接蛋白occludin和claudin-1水平恢复至对照组90%以上。

3. Macrophage phenotype shift by lovastatin
流式细胞术揭示结肠中CD86⁺
M1巨噬细胞减少40%，而CD206⁺
M2巨噬细胞增加2.3倍。细胞因子检测显示IL-6下降而IL-10升高（p<0.05）。

4. PPARγ-NF-κB axis mediation
RNA-seq通路富集发现PPARγ信号激活（p=3.2×10^-5
）与NF-κB抑制相关。GW9662处理完全逆转洛伐他汀对NF-κB p65核转位的抑制作用。

结论与意义
该研究首次阐明洛伐他汀通过PPARγ依赖的NF-κB信号抑制重编程巨噬细胞极化，从而缓解结肠炎。这一发现不仅揭示了PPARγ-NF-κB轴在IBD免疫调控中的核心地位，更为他汀类药物老药新用提供了理论依据。研究团队特别指出，相比传统IBD药物5-ASA，洛伐他汀在调节巨噬细胞表型方面具有独特优势。论文发表于《International Immunopharmacology》，其成果对开发兼具安全性和靶向性的IBD治疗方案具有重要临床参考价值。