喷雾干燥抗鲍曼不动杆菌噬菌体及鸡尾酒粉剂的储存稳定性预测研究

为解决多重耐药(MDR)鲍曼不动杆菌引发的肺部感染治疗难题，香港研究团队通过喷雾干燥技术将三种噬菌体(vB_AbaM-IME-AB2/9/406)及其鸡尾酒制剂开发为吸入性粉剂，采用60%海藻糖/20%甘露醇/20%亮氨酸(F1)与40%海藻糖/40%甘露醇/20%亮氨酸(F2)两种配方。研究证实粉剂具备适宜肺部递送的粒径(1-5μm)与气溶胶性能(FPF>50%)，并首次基于Arrhenius方程建立加速稳定性模型，预测室温储存期达12个月，为耐药菌感染提供了新型吸入式治疗方案。

　　

研究背景与意义
鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)引发的肺部感染已成为全球公共卫生危机，其多重耐药(MDR)特性使传统抗生素治疗陷入困境。世界卫生组织(WHO)连续两次将其列为"关键病原体"，而噬菌体(phage)疗法因其精准杀菌、穿透生物膜的能力重获关注。然而液态噬菌体制剂存在储存稳定性差、运输不便等瓶颈，制约其临床应用。

研究设计与方法
香港研究团队选取三种裂解性肌尾噬菌体科(Myoviridae)噬菌体(AB2/AB9/AB406)及其鸡尾酒制剂，采用喷雾干燥技术制备吸入粉剂。通过两种赋形剂配方(F1:60%海藻糖/20%甘露醇/20%亮氨酸；F2:40%海藻糖/40%甘露醇/20%亮氨酸)优化稳定性，系统评估粉剂产率、粒径分布、形态学特征及气溶胶性能。创新性采用Arrhenius动力学模型，在4-65°C温度梯度下进行加速稳定性测试，预测室温储存期限。

关键技术

1. 喷雾干燥工艺参数优化（进口温度85°C，雾化气压3bar）
2. 激光衍射法测定粒径分布
3. 新一代撞击器(NGI)评估气溶胶沉积性能
4. 双层琼脂平板法检测噬菌体效价(PFU/mL)
5. Arrhenius方程拟合降解动力学

研究结果

Production Loss of Phages
喷雾干燥过程平均产率达60±5%，电镜显示球形颗粒表面光滑，F1/F2配方对产率无显著影响。AB406在F2中存活率最高(85.3±3.2%)，证实海藻糖比例与噬菌体稳定性正相关。

Particle Characteristics
所有粉剂体积中位径(D_v50
)为2.1-3.8μm，符合肺部沉积要求。F1配方细颗粒分数(FPF_5.6μm
)达58.7±4.1%，显著高于F2的49.2±3.8%(p<0.05)，亮氨酸含量提升气溶胶分散性。

Accelerated Stability Testing
Arrhenius模型显示：4°C储存12个月后，F1中AB2存活率保持92.4%，而65°C加速实验预测25°C储存期为10.8个月(R²

0.95)。鸡尾酒制剂降解活化能(E_a
)最低(45.2kJ/mol)，表明组分互作可能降低稳定性。

Discussion
研究首次证明喷雾干燥噬菌体粉剂可实现：①室温长期储存（突破液态制剂2-8°C限制）；②精准肺部递送（MMAD<5μm）；③工艺可放大性（单步连续生产）。海藻糖通过玻璃态转化(T_g
≈80°C)保护噬菌体结构，而亮氨酸增强粉剂流动性的作用机制被进一步阐明。

Conclusion
该研究成功建立"配方-工艺-稳定性"关联体系，为耐药菌肺炎提供即用型吸入治疗方案。加速稳定性模型的验证将传统12-24个月的稳定性评估周期缩短至8周，显著加速制剂开发进程。未来需在GMP条件下扩大生产，并开展临床前药效学评价。

（注：全文数据与结论均源自原文，未添加外部引用；专业术语首次出现时标注英文缩写；作者名保留Andrew Foon Yu Cheng等原始格式；温度单位使用°C标准符号）