整合多组学解析肺神经内分泌癌肿瘤微环境异质性及免疫治疗新靶点

肺神经内分泌癌(Lu-NECs)作为高侵袭性肿瘤，其免疫微环境(TIME)异质性长期制约精准治疗。中国医学科学院肿瘤医院团队通过整合蛋白质组、转录组和基因组数据，首次在蛋白层面揭示Lu-NECs存在免疫富集型(IPC1)和免疫荒漠型(IPC2)两种亚型，发现APOBEC突变特征与免疫激活的关联性，并开发机器学习模型iPROM实现精准分型。该研究为这种"冷肿瘤"的免疫治疗策略选择提供了重要分子依据，发表于《Journal of Advanced Research》。

　　

肺神经内分泌癌(Lu-NECs)是肺癌中预后最差的亚型之一，占原发性肺癌的18%。尽管免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)在非小细胞肺癌治疗中取得突破，但对Lu-NECs的疗效始终不尽如人意——临床试验显示，即便是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，24个月生存率仍不足18%。这种治疗困境的背后，是学界对Lu-NECs肿瘤免疫微环境(Tumor Immune Microenvironment, TIME)异质性认知的不足。传统研究多聚焦于基因组或转录组层面，而作为生命活动的直接执行者，蛋白质组的动态变化可能隐藏着破解免疫治疗耐药的关键密码。

中国医学科学院肿瘤医院的研究团队在《Journal of Advanced Research》发表的重要研究，首次通过整合蛋白质组、转录组和基因组的多维数据，绘制了Lu-NECs免疫蛋白组学图谱。研究人员收集了188例患者样本构建三大队列：76例进行全外显子测序(WES)和蛋白质组分析的发现队列、112例免疫组化(IHC)验证队列，以及147例转录组外部验证队列。运用单样本基因集富集分析(ssGSEA)、ESTIMATE算法评估免疫浸润，结合CRISPR筛选数据挖掘免疫调节靶点，并创新性地开发了基于XGBoost的iPROM预测模型。

免疫蛋白组学分析揭示TIME异质性
通过无监督聚类将Lu-NECs划分为免疫富集型(IPC1)和免疫荒漠型(IPC2)两个亚型。IPC1表现为CD8⁺
T细胞高浸润、免疫检查点分子高表达的特征，其免疫评分显著高于IPC2(P<0.01)。值得注意的是，这种分型在不同组织学亚型(SCLC/LCNEC)中均保持稳定。

基因组特征关联免疫表型
WES分析发现IPC1富含APOBEC相关突变特征(SBS13)，而IPC2则更多出现烟草暴露相关突变(SBS4)和错配修复缺陷特征(SBS6)。关键驱动基因呈现亚型特异性：POLQ突变在IPC1中占22%而IPC2仅2%(P=0.04)，而TP53突变在IPC2中高达90% vs IPC1的61%(P=0.002)。

功能通路解析治疗抵抗机制
GSEA分析显示IPC1富集IL-2/STAT5等免疫活化通路，而IPC2高表达MYC靶点和DNA修复相关基因。CRISPR筛选数据交叉分析发现，干细胞相关基因(如KIF20A、XRCC5)的敲除可增强抗肿瘤免疫，这为IPC2的免疫治疗耐药提供了潜在干预靶点。

iPROM模型实现临床转化
基于FCGR2C、FCGR3A和CTSB三个关键蛋白构建的iPROM模型，在独立验证队列中AUC达0.981。临床数据分析显示，IPC1型SCLC患者术后化疗的DFS显著优于IPC2型(HR=0.38, P=0.038)，而IPC2型LCNEC患者反而可能从化疗中获益(HR=0.52, P=0.087)。在抗PD-L1治疗队列中，iPROM^hi
患者响应率达66.7%，显著高于iPROM^lo
组的15.4%。

这项研究首次在蛋白层面系统解析了Lu-NECs的免疫异质性，其创新性体现在三个方面：一是发现APOBEC突变特征与免疫活化亚型的关联，为生物标志物开发提供新思路；二是揭示癌症干细胞特性与免疫逃逸的分子关联，提示联合靶向策略；三是iPROM模型实现了从基础研究到临床应用的跨越。尽管仍需前瞻性试验验证，该研究无疑为改善这类"冷肿瘤"的免疫治疗效果提供了重要理论依据和实践工具。未来研究可进一步探索空间转录组与蛋白组的整合分析，以更精确地解析TIME的时空动态特征。