SAE1作为泛癌驱动因子通过YY1-Wnt3a轴促进肝癌转移的机制研究及其临床意义

本研究针对SUMO化修饰失调在癌症进展中的关键作用，聚焦SUMO激活酶SAE1在肝癌(HCC)转移中的分子机制。研究人员通过多组学整合分析发现SAE1是独立预后标志物，揭示其通过稳定转录因子YY1促进Wnt3a转录激活非经典Wnt通路的新机制。该研究为泛癌靶向治疗提供了新策略，论文发表于《Journal of Advanced Research》。

　　

在恶性肿瘤治疗领域，肝细胞癌(HCC)因其高转移率和5年生存率不足20%成为临床难题。现有靶向药物如索拉非尼易产生耐药性，而SUMO化修饰作为关键翻译后修饰，其核心酶SUMO激活酶(SAE)的调控机制尚不明确。尤其SAE1亚基在多种癌症中异常高表达，但其在HCC转移中的作用犹如"黑箱"，这种认知空白严重阻碍了精准治疗策略的开发。

针对这一科学瓶颈，河南省肿瘤医院联合天津医科大学的研究团队开展了系统性研究。通过整合28种泛癌亚型分析、多组学数据和前沿的AlphaFold3预测技术，首次揭示SAE1是独立于组织来源的泛癌预后标志物，并在HCC中通过"SAE1-YY1-Wnt3a"分子轴驱动转移。该成果为开发跨癌种靶向疗法提供了理论依据，相关论文发表于《Journal of Advanced Research》。

研究采用四大关键技术：1) 基于TCGA和ONCOMINE数据库的泛癌生存分析；2) 免疫共沉淀(Co-IP)联合质谱鉴定SAE1互作蛋白；3) AlphaFold3预测YY1与Wnt3a启动子的三维结构；4) 原位/尾静脉注射小鼠模型验证转移表型。实验样本包含50对HCC临床标本、53例免疫组化队列及患者来源类器官(PDO)。

【SAE1作为癌症富集预后标志物的验证】
通过分析Huh7、MHCC97L和HCCLM3三种转移潜能递增的HCC细胞系，发现SAE1表达与转移能力呈最强正相关(r>0.9)。泛癌分析显示，SAE1高表达显著降低肝、卵巢、子宫等6类癌症患者的生存率，其中HCC(C26亚型)差异最显著。值得注意的是，TP53突变与SAE1高表达呈强相关性，提示p53通路可能调控SAE1表达。

【SAE1上调与HCC不良预后的关联】
临床样本证实SAE1在HCC组织中表达升高2.3倍(P<0.001)，且与血管侵犯、大肿瘤体积显著相关。多因素Cox回归显示SAE1是独立预后因子(HR=2.67, P=0.008)。功能实验表明，SAE1过表达使PLC细胞迁移能力提升3.1倍，而敲低SAE1则抑制MHCC97H细胞侵袭(P<1e-6)。

【SAE1与YY1的相互作用】
通过Co-IP-MS筛选出72个SAE1互作蛋白，其中转录因子YY1在核内与SAE1共定位。结构预测显示SAE1结合YY1羧基端结构域(CTD)，该区域含有DNA结合锌指模体。临床数据证实SAE1/YY1共高表达患者生存期缩短40%(P<0.001)。

【SAE1增强YY1稳定性及活性】
SAE1过表达使YY1蛋白半衰期从4.5小时延长至9.2小时，SUMO化水平增加2.8倍，而泛素化降低65%。染色质免疫沉淀显示SAE1促进YY1与组蛋白H3乙酰化位点结合，增强其转录活性(P<0.001)。

【SAE1通过YY1上调Wnt3a】
RNA-seq和GSEA分析发现SAE1/YY1共同调控Wnt通路。AlphaFold3预测YY1-CTD通过9个氢键结合Wnt3a启动子(-730~-720区段)，SAE1过表达使该结合增强3.5倍。患者样本中SAE1与Wnt3a表达呈正相关(r=0.82, P<1e-6)。

【SAE1激活Wnt3a通路促转移】
SAE1过表达使Wnt下游基因TBX3、GLUL表达升高2.1-3.3倍，但β-catenin亚细胞分布无改变，提示非经典Wnt通路激活。抑制剂LGK-974可逆转SAE1的促转移效应，小鼠模型证实SAE1使肺转移灶增加4.8倍(P<0.001)。

该研究首次阐明SAE1通过"E1酶-转录因子-分泌蛋白"三级调控网络驱动癌症转移的分子模式。创新性体现在三方面：1) 发现SAE1是跨组织来源的泛癌标志物；2) 揭示SAE1非酶活依赖的基因调控功能；3) 提出SUMO化与表观遗传的交叉调控机制。临床转化方面，SAE1抑制剂联合Wnt通路阻断可能成为突破HCC治疗瓶颈的新策略。值得注意的是，YY1第332位赖氨酸乙酰化在SAE1介导的转录激活中起关键作用，这为开发特异性靶向药物提供了结构基础。

研究也存在若干局限：样本量偏小(53例IHC队列)，且未探讨SAE1在HCC分子分型中的差异表达。未来需在转基因小鼠模型和类器官中验证靶向干预效果，并开发特异性抑制SAE1-YY1相互作用的小分子化合物。该发现不仅为HCC治疗提供新靶点，其揭示的"SUMO化-表观遗传-分泌信号"调控轴可能适用于其他上皮源性恶性肿瘤的治疗策略开发。