NHC催化不对称串联反应高效构建四连续手性中心的吡咯并吲哚酮及吡咯烷衍生物

研究人员针对多手性中心吡咯并吲哚骨架合成难题，开发了NHC催化α-溴烯醛与吲哚醛亚胺的串联反应，通过苄基C-H/吲哚N-H双官能团化，高效构建含四连续立体中心的吡咯并吲哚酮类化合物，产物收率高且立体选择性优异（>20:1 dr，>99% ee），为生物活性分子合成提供了新策略。

　　

在药物化学领域，含有多个连续手性中心的氮杂环化合物犹如精密的分子机器，其立体构型直接影响着生物活性。吡咯并[1,2]吲哚酮骨架作为这类分子中的"明星结构"，广泛存在于Isatisine A（抗病毒）、Flinderole B（抗疟疾）等天然产物中，更是精神类药物设计的核心骨架。然而，传统合成方法面临立体控制难、步骤冗长等挑战，特别是构建四个连续手性中心的吡咯并吲哚酮犹如分子层面的"叠积木"游戏，亟需开发高效精准的催化体系。

广东省科研团队在《Journal of Catalysis》发表的研究中，创新性地利用N-杂环卡宾（NHC）催化策略，实现了α-溴烯醛与吲哚醛亚胺的级联反应。该工作通过关键的三步设计：首先利用NHC活化α-溴烯醛生成α,β-不饱和酰基唑鎓中间体，继而触发苄基C(sp³
)-H官能团化形成C-C键，最后完成吲哚N-H的分子内环化。研究人员采用核磁共振（NMR）和高效液相色谱（HPLC）监测反应进程，X射线单晶衍射确定绝对构型，并通过底物拓展实验验证了普适性。

【结果与讨论】章节显示，优化后的反应体系以四氢呋喃为溶剂，DABCO作碱，4?分子筛为添加剂，使用N-均三甲苯基取代的三唑鎓盐A作为预催化剂时效果最佳。底物适应性研究表明，吲哚环3位带吸电子基（如溴、硝基）的底物能获得>99% ee值，而供电子基（如甲氧基）则使产率提升至92%。值得注意的是，克级放大实验保持91%收率和98% ee，证实了该方法的应用潜力。

【结论】部分指出，该研究不仅填补了NHC催化吲哚N-H官能团化构建多手性中心吡咯并吲哚酮的技术空白，更开辟了"一锅法"组装四连续立体中心的新路径。所得产物可通过简单转化生成γ-氨基醇、螺环氧化吲哚等药效团，为快速构建结构多样的生物活性分子库提供了"分子工具箱"。这项工作被审稿人评价为"将NHC催化从平面手性控制推向三维空间精准构筑的重要突破"。