可调氧化响应型布地奈德纳米粒口服递送系统增强肠道结肠炎的炎症调控

为解决炎症性肠病(IBD)患者药物靶向递送难题，研究人员开发了一种表面可调的活性氧(ROS)响应型纳米系统(CleavPEG NPs)，用于布地奈德(budesonide)的口服靶向递送。该研究通过PLGA纳米粒功能化ROS敏感型PEG冠层，实现了炎症部位特异性释药，在3D肠道模型和DSS诱导的小鼠结肠炎模型中证实其显著增强抗炎效果并减少全身吸收，为IBD治疗提供了创新递药策略。

　　

炎症性肠病(IBD)作为全球范围内发病率持续上升的慢性炎症性疾病，其治疗面临两大核心挑战：传统口服制剂难以精准递送药物至病变肠道部位，而全身给药又易引发严重副作用。尽管生物制剂的出现为IBD治疗带来突破，但其高昂成本和免疫抑制效应仍限制临床使用。在此背景下，开发能响应肠道炎症微环境、实现病灶特异性释药的智能递药系统成为研究热点。

研究团队聚焦于利用炎症部位过度表达的活性氧(ROS)作为触发信号，设计了一种具有"环境响应变形"特性的纳米递药系统。该系统基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒(NPs)核心，通过硫缩酮(thioketal)连接子将聚乙二醇(PEG)冠层(5 kDa)与纳米粒表面偶联，形成可被ROS切割的"智能防护罩"(CleavPEG NPs)。这种独特设计使纳米粒在健康肠道保持PEG化状态快速穿透粘液屏障，到达炎症部位后则响应高ROS环境脱落PEG层，暴露出PLGA核心以增强组织滞留和细胞相互作用。

研究采用纳米沉淀法制备粒径约100 nm的布地奈德负载纳米粒，通过动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)表征其理化特性。多粒子追踪技术(MPT)分析显示100% PEG化纳米粒在粘液中的扩散速度比非PEG化纳米粒快3倍。体外释放实验证实CleavPEG NPs在ROS存在时48小时内释药量达60%，显著高于无ROS条件(40%)。通过建立包含上皮细胞(Caco-2/HT29-MTX)、成纤维细胞(HIFs)和巨噬细胞(THP-1)的3D肠道炎症模型，发现纳米粒化布地奈德较游离药物降低肠黏膜渗透率50%以上，同时维持相当的IL-8、CXCL10/IP-10和CCL20/MIP3α抑制效果。

在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，近红外成像显示CleavPEG NPs在结肠的蓄积量是永久PEG化纳米粒的3.6倍。连续5天口服治疗后，CleavPEG NPs治疗组疾病活动指数(DAI)较模型组降低63%，结肠组织GM-CSF、IFN-γ等促炎因子水平恢复至接近正常。组织学评分显示，其抗炎效果显著优于传统PEG-NPs和游离布地奈德，且无显著全身毒性。

这项发表于《Journal of Controlled Release》的研究创新性地提出"先穿透后滞留"的双阶段递药策略：通过可脱落PEG层解决纳米粒在健康肠道的粘液穿透难题，再利用炎症部位ROS触发原位粘附增强靶向蓄积。这种时空精准控制的递药方式不仅显著提高布地奈德的局部疗效，更为IBD治疗提供普适性纳米平台，可拓展应用于其他需肠道靶向给药的抗炎药物。研究揭示的氧化响应型表面转换机制，对设计其他微环境响应型递药系统具有重要借鉴价值。