靶向递送免疫检查点抑制剂(ICIs)的先进生物材料：提升实体瘤治疗安全性与疗效的创新策略

免疫检查点抑制剂(ICIs)虽革新了癌症治疗，但存在全身毒性(irAEs发生率达89%)和局部疗效不足的难题。本文综述了通过生物材料载体（如水凝胶、纳米颗粒）实现ICIs的肿瘤靶向递送，显著降低PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂的系统暴露，同时增强肿瘤微环境(TME)内药物滞留，为临床转化提供突破性方案。

　　

癌症治疗领域近年来迎来了一场革命——免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现让患者自身的免疫系统成为对抗肿瘤的武器。这类药物通过阻断CTLA-4、PD-1/PD-L1等关键免疫抑制通路，重新激活T细胞对癌细胞的杀伤能力。2018年，James P. Allison和Tasuku Honjo因发现这一机制荣获诺贝尔奖，标志着肿瘤免疫治疗进入新时代。然而，光鲜的背后隐藏着严峻挑战：尽管ICIs对部分患者效果显著，但整体响应率仅15-60%，且高达89%的患者会出现免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs），其中1%可能致命。更棘手的是，传统静脉给药导致药物快速扩散至全身，而抗体类药物在血液中的半衰期长达数周，使得毒性持续存在。

为破解这一难题，研究人员将目光投向了局部给药策略。理论上，直接将ICIs注射到肿瘤内部（intratumoral injection）能提高局部浓度、降低全身暴露。但现实很骨感：实体瘤异常血管和高压微环境会使50%的注射药物在1小时内流失到血液中。这就像往漏水的桶里倒水，看似直接却难以蓄积。更麻烦的是，深部肿瘤的注射需要复杂影像引导，临床操作门槛极高。

在这样的背景下，生物材料技术被寄予厚望。通过设计智能载体系统，科学家们试图让ICIs"精准制导"到肿瘤部位并"长期驻守"。相关研究发表在《Journal of Controlled Release》上，系统评估了水凝胶、纳米颗粒等递送策略对PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂的增效减毒作用。研究团队采用多学科交叉方法，重点分析了：1）基于肿瘤血管渗漏特性（EPR效应）的纳米粒靶向技术；2）响应微环境信号（如pH、酶）的智能释放系统；3）细胞介导的递送方案。通过对比不同给药途径的药代动力学数据，揭示了材料载体对药物分布的关键影响。

Intratumoral injection
研究表明，单纯可溶性ICIs注射后肿瘤保留率不足。而将抗CTLA-4装载到温敏水凝胶中，7天后肿瘤内药物量比静脉给药高15倍。类似地，纳米粒包裹的抗PD-1在肿瘤内形成持续48小时的浓度梯度，肾脏暴露量降低11倍。这种"缓释仓库"效应显著提升CD8⁺
T细胞浸润，并诱发远端肿瘤消退（abscopal effect）。

Targeting leaky tumor vasculature
对于不可穿刺的肿瘤，表面修饰PD-L1抗体的纳米粒通过EPR效应富集。在乳腺癌模型中，这种"磁性飞镖"式设计使肿瘤摄取量提高8倍，同时减少肝脏蓄积。更巧妙的是利用TME高浓度ATP触发释放的系统，在pH 6.5条件下释放效率达静脉给药的20倍。

Summary & future directions
综合分析表明，局部递送策略能平衡疗效与安全性：水凝胶适合表浅肿瘤，而纳米粒系统攻克深部病灶。最具转化潜力的是整合多种优势的杂化系统，如pH响应型纳米凝胶，其在小鼠模型中使irAEs发生率从74%降至12%。这些突破为临床面临的三大困境——响应率低、毒性高、给药难提供了创新解决方案。

该研究的核心价值在于建立了ICIs递送的"精准调控"范式：通过材料设计控制时空分布，既保留免疫系统的系统性作用，又规避非靶标毒性。正如作者Kevin J. McHugh强调的："这不是简单的剂型改良，而是重新定义免疫药物的作用方式。"随着5种相关制剂进入临床II期，这一策略有望在未来五年改变实体瘤治疗格局，特别是对化疗耐药和转移性癌症患者。

（注：全文数据及案例均源自原文，技术细节已做通俗化处理但严格对应原文表述）