基于DNA仿生碱基配对的热响应磁性纳米载体精准控释甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎

针对甲氨蝶呤(MTX)治疗类风湿性关节炎(RA)存在的溶解性差、溶血性强及靶向性不足等问题，研究人员开发了基于碱基配对规则的热响应磁性纳米载体(FPT-MTX NPs)。该载体通过Fe3 O4 @PDA-TAA与MTX的2,4-二氨基蝶啶结构特异性结合，在近红外光热转换(η=55.04%)触发下实现77.7%的药物释放，磁靶向递送显著改善关节炎症。研究为RA治疗提供了新型仿生递药策略。

　　

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）作为一种慢性自身免疫性疾病，给全球数千万患者带来巨大痛苦。这种疾病以关节滑膜炎症为特征，伴随晨僵、肿胀和进行性骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。目前临床一线药物甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）虽能有效抑制炎症，但其临床应用面临三大困境：水溶性差导致生物利用度低、强溶血性引发全身毒性、以及缺乏靶向性造成脱靶效应。更棘手的是，RA病变关节处增厚的滑膜组织形成天然屏障，阻碍药物渗透。如何实现MTX的精准递送和可控释放，成为突破治疗瓶颈的关键。

南京中医药大学的研究团队独辟蹊径，从DNA双螺旋结构的热变性特性中获得灵感，开发出基于仿生碱基配对原理的智能纳米递药系统。这项发表在《Journal of Controlled Release》的研究，首次将分子识别机制与物理响应特性巧妙结合，构建了具有磁-热双重响应功能的纳米载体FPT-MTX NPs。该系统不仅解决了传统递药载体药物泄漏率高的问题，更通过仿生相互作用实现了药物的精准装载与按需释放。

研究团队采用三步关键技术：首先通过溶剂热法合成超顺磁性Fe₃
O₄
NPs核心，再包覆具有强粘附性的聚多巴胺(PDA)中间层；随后修饰胸苷-1-乙酸(TAA)作为MTX的分子识别位点；最后利用MTX分子中2,4-二氨基蝶啶(2,4-DAPT)结构与TAA的氢键作用实现仿生装载。动物实验采用胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型评估靶向性和疗效。

制备与表征
透射电镜显示FPT-MTX NPs呈规整球形，粒径约180nm，具有明显的核壳结构。X射线衍射证实Fe₃
O₄
晶体结构完整，振动样品磁强计测得饱和磁化强度为45.6 emu/g，确保磁靶向能力。紫外光谱在260nm处出现特征峰，验证了MTX的成功装载，载药量达0.42 mg/mg。

靶向性与释放机制
在外加磁场作用下，纳米颗粒在CIA小鼠炎症关节处的富集量较自由MTX提高3.2倍。近红外激光(808nm)照射时，NPs表面温度迅速升至60°C，引发类似DNA变性的氢键断裂，77.7%的MTX在8小时内释放。这种光热转换效率(η=55.04%)显著高于金纳米棒等传统光热剂。

治疗效果评估
治疗组小鼠关节肿胀度下降62%，血清TNF-α和IL-6水平分别降低58%和49%。Micro-CT显示骨侵蚀面积减少73%，组织病理学证实滑膜增生和炎性浸润显著改善。溶血实验证实NPs将MTX的溶血率从32%降至4.8%，安全性大幅提升。

这项研究开创性地将分子识别原理应用于RA治疗，其科学价值体现在三方面：首先，仿生碱基配对策略使载药过程具有分子特异性，相比物理吸附法减少80%的药物泄漏；其次，磁-光热协同靶向突破了病变关节的生理屏障；最后，温度响应性释放实现了时空可控给药。这种设计理念可拓展至其他含蝶啶结构的药物，为精准医学提供新范式。正如作者指出，该研究不仅为RA治疗提供新方案，更开辟了"生物启发式药物载体"设计的新路径，在自身免疫疾病和肿瘤靶向治疗领域具有广阔应用前景。