综述：多肽-蛋白质偶联：治疗性蛋白递送的新范式

（编辑推荐）本综述系统探讨了多肽-蛋白质偶联技术如何通过增强治疗性蛋白（如单抗、细胞因子）的稳定性、溶解性和生物利用度，克服其临床应用中的半衰期短、免疫原性（immunogenicity）和制造瓶颈。重点解析了生物正交反应（bioorthogonal reactions）、可降解多肽材料的设计原则及递送应用，为肿瘤、免疫疾病等靶向治疗提供新思路。

　　

治疗性蛋白的临床挑战与机遇

蛋白质作为生命活动的核心执行者，从细胞膜受体构建到免疫调控均发挥关键作用。然而，其复杂结构（如重组凝血因子VIII Fc融合蛋白rFVIIIFc分子量达186 kDa）导致制造工艺苛刻，且易受温度、pH和蛋白酶影响而失活。尽管FDA已批准165种治疗性蛋白（2011-2024年），包括单抗、干扰素（IFN-α/β）和生长因子（如GM-CSF），但短半衰期和免疫原性仍限制其疗效。

多肽材料的突破性优势

可降解多肽链通过肽键连接氨基酸，兼具生物相容性与酶解特性。其模块化设计能精准调控治疗性蛋白的药代动力学——例如聚乙二醇（PEG）化虽延长半衰期，但存在"PEG免疫原性"缺陷；而多肽偶联通过模拟天然蛋白结构，显著降低抗体识别风险。

偶联技术的核心创新

生物正交反应（如点击化学）实现了多肽与蛋白的位点特异性连接，避免传统随机偶联导致的活性丧失。关键步骤包括：

1. 多肽工程化：电荷修饰增强溶解性（如谷氨酸重复序列）；
2. 蛋白定点修饰：非天然氨基酸插入实现_C
   端或_N
   端定向偶联；
3. 智能释放：肿瘤微环境响应型多肽（如MMP-2酶切序列）触发靶点释药。

疾病治疗应用实例

• 肿瘤靶向：pH敏感型多肽-抗体偶联物在酸性肿瘤组织中释放TNF-α；
• 血友病A：肝靶向多肽延长rFVIIIFc的循环时间至原始药物的3倍；
• 自身免疫病：IL-1β拮抗剂偶联物通过减少关节滑膜渗透降低副作用。

未来方向与挑战

需优化多肽的规模化合成工艺，并建立更精准的体内外评价模型。随着基因编码非天然氨基酸技术的发展，下一代"智能偶联体"或将实现诊疗一体化，推动个性化医疗进程。