烟草烟雾暴露削弱囊性纤维化患者对elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor治疗的长期获益

本研究针对烟草烟雾暴露(TSE)是否影响囊性纤维化(CF)患者对高效CFTR调节剂E/T/I的长期疗效这一临床难题，通过分析美国CF基金会患者登记系统15,005例患者数据，发现TSE导致患者肺功能(ppFEV1 )增幅减少3.4%、肺急性加重(PEx)风险翻倍，首次证实TSE会削弱E/T/I的持续获益。该发现为优化CF治疗策略提供了重要循证依据。

　　

囊性纤维化(CF)是一种致命的遗传疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因突变引起。近年来，CFTR调节剂药物的出现彻底改变了治疗格局，其中elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor(E/T/I)三联疗法作为高效调节剂疗法(HEMT)的代表，显著改善了患者的短期和长期预后。然而，临床观察发现，部分患者对治疗的反应存在显著差异，环境因素特别是烟草烟雾暴露(TSE)可能是关键影响因素。既往研究已证实TSE会削弱ivacaftor和tezacaftor/ivacaftor的疗效，但其对目前最有效的E/T/I疗法的影响尚不明确。

为解答这一重要临床问题，美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究团队开展了一项大规模回顾性队列研究，利用美国囊性纤维化基金会患者登记系统(CFFPR)2019-2021年数据，首次系统评估了TSE对E/T/I长期疗效的影响。研究发现虽然所有患者初始6个月均获得显著改善，但TSE组后续出现疗效衰减，最终导致肺功能差异扩大和急性加重风险倍增。这项具有重要临床指导意义的研究发表在《Journal of Cystic Fibrosis》上。

研究采用混合效应模型分析15,005例CF患者数据，主要技术方法包括：1) 基于CFFPR的真实世界数据采集；2) TSE定义为自我报告的每日/每周暴露；3) 以ppFEV₁
变化和肺急性加重(PEx)为核心结局指标；4) 调整社会人口学和临床特征的多元统计分析。

【研究结果】
背景：基线分析显示TSE组ppFEV₁
较非暴露组低2.7%(69.1% vs 71.8%)，证实吸烟状态与疾病严重程度相关。

方法：研究纳入≥12岁、有E/T/I处方记录的CF患者，排除关键变量缺失者，最终ppFEV₁
分析样本量达15,005例(151,235人时观察值)。

结果：治疗6个月时两组ppFEV₁
峰值改善相似(Δ8.5%)，但此后TSE组出现每月额外0.03%的下降，至研究结束时组间差异扩大至3.4%(76.3% vs 79.7%)。更令人担忧的是，TSE使E/T/I治疗者的PEx风险增加2.2倍。

讨论：与既往对早期CFTR调节剂的研究不同，本研究首次揭示TSE对HEMT的独特影响模式——不削弱初始疗效但阻碍疗效维持。这种"时间依赖性衰减效应"可能源于烟草成分对CFTR蛋白的持续损害。

结论：研究证实TSE是削弱E/T/I长期疗效的独立危险因素，强调戒烟干预应作为CF标准治疗的组成部分。这一发现对实现HEMT的最佳治疗效果、缩小健康差距具有重要指导价值，为临床实践提供了明确的干预靶点。