沙棘通过调控PXR/CAR/NF-κB信号通路及CYP2C代谢功能改善BCG诱导的肝炎

本研究针对BCG疫苗诱导的免疫性肝损伤中药物代谢酶异常及炎症调控失衡问题，通过建立小鼠模型，探讨沙棘颗粒(SG)对PXR/CAR/NF-κB信号通路及CYP2C亚家族的重编程作用。研究发现SG能显著降低ALT/AST水平，上调PXR/CAR/CYP2C和EETs表达，抑制NF-κB介导的炎症反应，其高剂量组效果与PCN/TCPOBOP激动剂相当，为肝炎治疗提供了天然药物干预新策略。

　　

肝炎是全球重大公共卫生问题，仅乙型肝炎病毒就影响2.96亿人，每年导致82万人死亡。当机体感染病毒后，免疫系统在清除病毒过程中可能通过细胞免疫、细胞因子等途径损伤肝细胞，导致肝脏药物代谢能力下降。更严峻的是，慢性肝炎症会诱发细胞外基质(ECM)过度沉积，进而发展为肝纤维化甚至肝癌，进一步加剧药物代谢功能紊乱。此前研究发现，卡介苗(BCG)诱导的免疫性肝损伤会显著下调细胞色素P450(CYP)2E1、CYP2D6和CYP3A等药物代谢酶表达，这可能增加药物不良反应风险。

作为CYP家族关键成员，CYP2C不仅参与药物转化，还能氧化花生四烯酸(AA)生成具有生物活性的环氧二十碳三烯酸(EETs)。这些代谢产物如11,12-EET和14,15-EET可通过抑制NF-κB激活来调控炎症反应。值得注意的是，NF-κB能与孕烷X受体(PXR)相互作用调控炎症，而PXR和组成型雄烷受体(CAR)在肝癌组织中的表达较正常肝组织降低50%-60%。这些受体通过诱导CYP3A4表达抑制胆汁酸合成，从而缓解胆汁淤积性肝病。然而，NF-κB却通过抑制糖皮质激素受体间接抑制CAR表达，这种复杂的互作网络直接影响CYP2C转录和EETs生成。

沙棘作为传统药用植物，早在唐代就有应用记载，具有抗氧化、抗炎、抗纤维化等多重功效。临床研究表明，沙棘能显著降低HepG2.2.15细胞中乙肝表面抗原和e抗原水平，并抑制ECM胶原沉积。基于这些发现，包头医学院的研究团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表论文，系统探究了沙棘颗粒(SG)对BCG诱导肝损伤中PXR/CAR/NF-κB通路及CYP2C代谢功能的调控作用。

研究采用尾静脉注射BCG疫苗建立小鼠肝损伤模型，通过灌胃给予不同剂量SG干预7天，以PCN(PXR激动剂)和TCPOBOP(CAR激动剂)作为阳性对照。关键技术包括：1)建立BCG诱导的免疫性肝损伤模型；2)采用质谱技术鉴定5,281种肝脏蛋白，包括43种CYP亚型；3)检测血清ALT/AST水平及肝脏IL-1β、TNF-α、EETs等炎症和代谢标志物；4)通过H&E染色评估肝组织病理变化。

SG干预减轻BCG诱导的免疫性肝损伤
肝组织病理学显示，BCG组小鼠肝索排列紊乱并出现大量炎性细胞浸润，而SG各剂量组呈剂量依赖性改善。血清ALT/AST水平在SG干预后显著降低，高剂量组效果与阳性对照组相当。

SG调控PXR/CAR/NF-κB信号通路
蛋白质组学分析发现，健康肝脏中CYP2C亚家族占总CYP450的27%，而BCG组23种CYP显著下调。SG能剂量依赖性上调PXR、CAR及CYP2C表达，同时抑制NF-κB及其下游促炎因子IL-1β和TNF-α。值得注意的是，SG还显著提升了抗炎介质11,12-EET和14,15-EET水平。

讨论与结论
该研究首次阐明SG通过"PXR/CAR-NF-κB-CYP2C-EETs"多维调控网络缓解肝损伤的机制：1)激活PXR/CAR直接促进CYP2C转录；2)抑制NF-κB通路减轻炎症反应；3)增加EETs生成形成抗炎正反馈。这种多靶点作用特点使SG在改善药物代谢功能的同时调控炎症微环境，为肝炎-肝纤维化-肝癌进程的干预提供了新思路。研究不仅证实传统药材的现代药理价值，更为开发基于代谢-免疫协同调控的肝病治疗策略奠定理论基础。

从临床转化角度看，SG作为天然复方制剂，其多重调控特性可能优于单一靶点激动剂，且具有更好的安全性。未来研究可进一步解析SG活性成分与核受体的相互作用模式，并探索其在其他代谢性疾病中的应用潜力。该成果为中医药现代化研究提供了典范，表明传统药物在复杂疾病网络调控中具有独特优势。