桦褐孔菌（Chaga）通过调控巨噬细胞与T细胞活化及互作抑制EMT缓解叶酸诱导的肾间质纤维化

肾间质纤维化（RIF）是慢性肾脏病（CKD）进展的关键病理特征，目前缺乏有效治疗手段。山西农业大学功能食品研究所团队发现，传统药用真菌桦褐孔菌（Chaga）通过抑制巨噬细胞与T细胞的异常活化及CD86-CD28信号互作，显著减轻叶酸（FA）诱导的小鼠肾间质纤维化，并逆转上皮-间质转化（EMT）。该研究发表于《Journal of Functional Foods》，为开发抗纤维化天然药物提供了新靶点。

　　

肾间质纤维化（RIF）是慢性肾脏病（CKD）进展至终末期的共同通路，其特征是细胞外基质（ECM）过度沉积和肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转分化（EMT）。尽管炎症反应被公认为RIF的核心驱动因素，但巨噬细胞与T细胞的动态互作机制尚未明确。目前临床缺乏有效逆转纤维化的药物，而传统药用真菌桦褐孔菌（Chaga）虽在糖尿病肾病中展现肾保护作用，但其抗RIF机制仍是未解之谜。

山西农业大学功能食品研究所联合山西省人民医院团队在《Journal of Functional Foods》发表研究，首次揭示Chaga通过调控巨噬细胞-T细胞互作网络抑制EMT的分子机制。研究采用叶酸（FA）诱导的小鼠RIF模型，通过剂量梯度实验确定300 mg/kg为Chaga最佳干预剂量。关键技术包括：单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析肾脏免疫微环境、免疫组化动态监测EMT标志物（E-cadherin/α-SMA）、Cellchat算法量化细胞互作强度，以及批量RNA测序评估M1/M2巨噬细胞极化相关细胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-10等）。

3.1 Chaga剂量依赖性改善RIF
组织病理学显示，Chaga（300 mg/kg）治疗14天显著减少FA小鼠肾小管扩张和胶原沉积，使纤维化面积降低至接近正常水平。免疫组化证实该剂量能显著上调上皮标志物E-cadherin，同时下调间质标志物α-SMA，提示EMT过程被有效抑制。

3.2 动态病程中的保护效应
时间梯度实验发现，Chaga在FA注射后3天即开始减轻炎症浸润，7天时显著抑制M1型巨噬细胞标志物CD68表达，14天时胶原沉积减少50%。值得注意的是，Chaga对早期（7天）M1/M2双极化高峰的抑制作用最为显著，提示其抗炎作用具有时序特异性。

3.3 巨噬细胞-T细胞互作重编程
scRNA-seq揭示FA组肾脏巨噬细胞比例增加1.27%（正常组0.59%），而Chaga治疗组降至0.55%。Cellchat分析发现Chaga特异性抑制促炎性CD86-CD28配体-受体对，但恢复免疫调节性MHC-I（H2-k1/H2-d1）与CD8⁺
T细胞的互作。免疫荧光验证CD8⁺
T细胞在Chaga组减少，表明其作用靶点更倾向于调控抗原呈递功能而非直接招募CD8⁺
T细胞。

结论与意义
该研究首次阐明Chaga通过三重机制抗RIF：① 抑制巨噬细胞异常浸润；② 阻断CD86-CD28介导的促炎性T细胞活化；③ 重建MHC-I-CD8⁺
免疫监视通路。值得注意的是，Chaga对M1/M2双极化的同步调控挑战了传统M1促炎/M2促纤维化的二分法认知，其富含的三萜类成分（占提取物24.66%）可能是关键活性物质。这项研究为开发基于免疫微环境调控的抗纤维化策略提供了理论依据，也为传统药用真菌的现代化应用开辟了新方向。未来需进一步解析Chaga中三萜单体成分的药效学机制，并探索其与现有抗纤维化药物的协同效应。