益生菌枯草芽孢杆菌通过一氧化氮稳态调控衰老与神经退行性疾病的微生物全基因组关联研究

为探索益生菌调控宿主健康的分子机制，研究人员通过微生物全基因组关联研究（mGWAS）筛选枯草芽孢杆菌（B. subtilis）基因库，发现一氧化氮合成酶（nosA）和还原酶（yojO）是介导其抗衰老与神经保护作用的关键基因。在秀丽隐杆线虫（C. elegans）和BSO诱导的氧化应激小鼠模型中，野生型菌株显著延长寿命、改善认知功能，而基因缺失株（ΔnosA/ΔyojO）则丧失上述效应。该研究为益生菌靶向干预衰老相关疾病提供了新策略。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的发病率逐年攀升，而现有治疗手段效果有限。传统药物研发面临靶点单一、副作用大等挑战，亟需探索新型干预策略。近年来，益生菌因其调节肠道微生态和免疫功能的特性受到关注，但其作用机制尤其是通过微生物代谢产物调控宿主健康的分子通路仍不明确。其中，一氧化氮（NO）作为兼具信号分子和氧化应激调节因子的关键代谢物，在衰老和神经退行性病变中扮演双重角色——适量NO可维持神经元功能，过量则导致硝化应激损伤。

针对这一科学问题，韩国微生物发酵研究所等机构的研究人员创新性地采用微生物全基因组关联研究（mGWAS）策略，系统解析了益生菌枯草芽孢杆菌（B. subtilis）通过NO代谢调控宿主衰老的分子机制。研究团队利用B. subtilis 168基因缺失库（含3,984个突变株），结合跨物种模型验证，首次揭示nosA（NO合成酶）和yojO（推定NO还原酶）是介导益生菌抗衰老与神经保护功能的核心遗传因子。相关成果发表在《Journal of Hazardous Materials》，为开发靶向微生物NO代谢的干预策略提供了理论依据。

研究采用多组学联用技术：通过全基因组规模筛选鉴定B. subtilis功能基因；利用转基因C. elegans模型（CL2006/CL2355/CL4176株）评估寿命、运动能力和β淀粉样蛋白沉积；在BSO（丁硫氨酸亚砜亚胺）诱导的氧化应激小鼠模型中，通过Y迷宫、旷场实验和新物体识别测试行为学指标；结合代谢组学分析NO通路相关分子变化。

主要研究结果

1. 细菌培养与基因筛选
   从韩国传统发酵食品中分离的B. subtilis SGCB574与标准株168相比，野生型168显著延长C. elegans寿命20%，而ΔnosA和ΔyojO突变株完全丧失该效应，证实NO代谢基因的必需性。

2. C. elegans模型验证
   在模拟阿尔茨海默病的CL2006株中，野生型B. subtilis使β淀粉样蛋白沉积减少35%，运动能力提升30-40%，而突变株组与喂食大肠杆菌OP50的对照组无差异，表明NO稳态直接影响蛋白质毒性抵抗。

3. 小鼠行为学分析
   BSO处理小鼠经B. subtilis 168干预后，Y迷宫空间记忆正确率提高2倍，而ΔnosA组认知功能未改善。转录组显示野生型菌株特异性激活抗氧化通路（如SOD2⁺
   ），提示NO可能通过调节氧化还原平衡发挥神经保护。

4. 环境意义
   研究首次将微生物NO代谢与生态环境健康关联，提出益生菌调节宿主-微生物氮循环平衡的新范式，为环境友好型抗衰老制剂开发提供方向。

结论与展望
该研究通过跨物种系统生物学方法，确立B. subtilis NO合成与解毒双途径（nosA/yojO）在延缓衰老和神经保护中的核心地位。特别值得注意的是，野生型菌株在哺乳动物模型中能逆转BSO诱导的氧化损伤，而基因缺失株失效，这一结果从进化保守性角度证实了微生物NO代谢的普适性调控机制。讨论部分进一步指出，B. subtilis可能通过NO-cGMP（环磷酸鸟苷）信号轴调节线粒体功能，其产生的NO类似物或可作为新型抗氧化剂。

这项工作的突破性在于：①建立首个益生菌mGWAS研究框架，实现从基因筛选到功能验证的全流程解析；②揭示微生物NO代谢作为宿主-菌群互作的关键界面；③为开发基于微生物氮循环调控的神经退行性疾病干预策略奠定基础。未来研究可拓展至人类肠道菌群中NO代谢菌株的临床转化，以及探索不同氮氧化物形态（如亚硝酸盐/硝酸盐）的协同效应。