综述：ATG9不仅是自噬相关蛋白

这篇综述深入探讨了ATG9A在自噬（autophagy）和非经典途径中的多功能性，包括其作为脂质扰乱酶（lipid scramblase）和囊泡载体的作用，涉及高尔基体应激、免疫信号和膜修复等关键过程。文章系统梳理了ATG9A的结构、定位、运输机制及其在神经元、感染和疾病中的调控网络，为理解细胞稳态提供了新视角。

　　

ATG9的结构与进化

ATG9是自噬过程中唯一的跨膜蛋白，在脊椎动物中进化出ATG9A和ATG9B两个旁系同源基因。其保守的三聚体结构包含四个跨膜螺旋和两个重入螺旋，形成亲水性中央孔，赋予其脂质扰乱能力。冷冻电镜解析的酵母和哺乳动物结构显示，ATG9通过动态构象变化适应不同膜曲率，而N端糖基化和C端无序区（如HDIR结构域）介导与ULK1复合物的相互作用。

定位与运输机制

在基础状态下，ATG9A主要定位于高尔基体（TGN）和循环内体；自噬诱导后，其外周池增加并与ER亚结构（如omegasome）共定位。AP-1/AP-4接头蛋白复合物调控其从高尔基体出芽，而ULK1磷酸化S14位点驱动饥饿条件下的重分布。值得注意的是，神经元中ATG9A通过AP-4-RUSC2-KIF5B轴沿微管运输至轴突末端，与突触小泡形成动态 condensates。

自噬中的核心功能

1. 起始阶段：ATG9A作为“种子囊泡”向吞噬膜（phagophore）提供脂质，并通过HDIR与ATG13/101结合，招募ULK1复合物至ER-PM接触位点。
2. 延伸阶段：ATG9A-ATG2A桥接ER与吞噬膜，通过BLTP（脂质桥转运蛋白）机制转移磷脂，同时VPS13A/C协同补充脂质需求。酵母中三个Atg9囊泡融合形成初始吞噬膜，而哺乳动物中ATG9A可能通过递送PI4KIIα调控局部脂质合成。
3. 闭合阶段：ATG9A-IQGAP1招募ESCRT-III machinery，修复吞噬膜开口，该机制与质膜修复共享分子元件。

非经典途径的多样性

1. 细胞器稳态：高尔基热应激响应中，MARCH9泛素化ATG9A，驱动其与GRASP55协同介导高尔基体碎片化。溶酶体损伤时，ATG9A递送PI4KIIα以修复膜完整性，此过程依赖SNX4而非ESCRT。
2. 免疫调控：在TBK1-STING通路中，ATG9A限制dsDNA诱导的STING聚集体形成；而TNF信号中，ATG9A-FIP200-ULK1复合物通过自噬体非依赖途径降解促死亡的Complex IIa，其扰乱酶活性不可或缺。
3. 感染防御：沙门氏菌清除需ATG9A依赖的xenophagy，而流感病毒则“劫持”ATG9A囊泡促进RNP condensates沿ER滑动，独立于自噬。

疾病与治疗潜力

ATG9A功能紊乱与神经退行性疾病（如AP-4缺陷相关的痉挛性截瘫）、炎症性皮肤病（TNF毒性累积）及感染易感性密切相关。靶向其运输或扰乱酶活性的策略，如调节AP-4或PI4KIIIβ活性，可能为相关疾病提供干预新靶点。

（注：全文严格基于原文实验数据，未扩展未引用结论）