新型1,3,4-噁二唑桥联双吲哚类化合物的合成与抗糖尿病活性研究：α-葡萄糖苷酶抑制剂的突破性发现

本研究针对现有糖尿病药物副作用大等问题，设计合成了一系列含1,3,4-噁二唑结构的双吲哚衍生物，通过α-glucosidase和α-amylase抑制实验发现，化合物对α-glucosidase的抑制活性（IC50 69.2-251.9 μM）优于临床用药阿卡波糖，分子对接揭示了其与酶活性位点的关键相互作用，为开发新型抗糖尿病药物提供了候选分子。

　　

糖尿病已成为21世纪全球最严峻的公共卫生挑战之一，患者数量预计在2045年突破7亿。当前临床使用的α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖虽能延缓碳水化合物消化，但长期使用会导致腹胀、腹泻等胃肠道副作用。更棘手的是，这些药物对α-淀粉酶的抑制效果有限，且缺乏针对两种酶的高效双重抑制剂。面对这一困境，土耳其科学和技术研究委员会（TUBITAK）支持的研究团队另辟蹊径，将目光投向具有显著生物活性的双吲哚和1,3,4-噁二唑杂环结构，通过分子杂交策略设计新型抗糖尿病候选药物。

该研究采用赫梅茨贝格(Hemetsberger)反应合成吲哚-2-羧酸酯中间体，经肼解、酰氯化等步骤构建 carbohydrazide 桥联双吲哚，再通过环脱水反应获得1,3,4-噁二唑连接的双吲哚衍生物。关键技术包括：基于CNP-G3底物的α-淀粉酶抑制实验、多浓度梯度（6.75-800 μM）的酶活性测定、B3LYP/6-31G理论水平下的分子优化，以及针对PDB 7P32（α-glucosidase）和6OBX（α-amylase）的分子对接分析。

合成
以不同电性取代的苯甲醛为起始原料，通过三步反应构建含电子给体/吸电子基团的吲哚-2-羧酸酯3a-e，再转化为关键中间体 carbohydrazide 7a-e 和1,3,4-噁二唑8a-e。核磁共振（¹
H/¹³
C NMR）和质谱（MALDI-TOF）证实了结构正确性。

抗糖尿病活性测定
所有化合物均表现出对α-glucosidase的显著抑制，最优化合物8c的IC₅₀
达69.2 μM，优于阿卡波糖（251.9 μM）。但对α-amylase的抑制较弱，表明结构选择性。电子 withdrawing 基团可增强抑制活性，证实了构效关系(SAR)的重要性。

分子对接
2D相互作用图显示，1,3,4-噁二唑环通过氢键与α-amylase的57-306位残基结合（距离1-4 ?），而疏水相互作用主要来自吲哚环。对α-glucosidase，关键结合位点涉及Tyr158、Asp69等催化中心氨基酸。

ADME分析
尽管部分化合物违反利平斯基五规则（Lipinski's rule of 5），但分子量（<500 Da）和氢键供体数（<5）仍符合类药性要求，提示需结合实验数据评估成药性。

这项研究首次系统揭示了1,3,4-噁二唑桥联双吲哚作为双重酶抑制剂的潜力。特别值得注意的是，保留C3位点反应性的2,2'-连接策略为后续结构修饰留出空间。Ibrahim F. Sengul团队通过精确的分子设计证明，杂环杂交策略可显著提升抑制活性和选择性，为开发副作用更小的抗糖尿病药物提供了新思路。论文成果发表在《Journal of Molecular Structure》，其价值不仅在于发现先导化合物，更建立了杂环结构修饰与酶抑制活性之间的关联模型，对后续药物研发具有重要指导意义。