新型磺酰基-1,2,3-三唑衍生物的高效合成、光谱表征及抗菌抗癌活性研究

本研究针对抗菌耐药性(AMR)和癌症治疗难题，通过1,3-偶极环加成反应合成新型磺酰基-1,2,3-三唑衍生物9a-b。采用NMR、IR、UV-Vis和HRMS进行结构表征，结合DFT计算揭示电子特性，发现9b对金黄色葡萄球菌(S. aureus)的抑菌浓度达2.34 μmol/mL。分子对接显示9b与DHFR结合能(-8.74 kcal/mol)优于氨苄青霉素，STAT3抑制活性(-4.43 kcal/mol)媲美Capivasertib。网络药理学证实其通过调控乳腺癌关键靶点发挥抗癌作用，为多靶点药物设计提供新策略。

　　

抗菌耐药性和癌症治疗是当代医学面临的两大挑战。世界卫生组织数据显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)导致的感染死亡率持续攀升，而乳腺癌每年造成超66万人死亡。传统药物面临耐药性增强和毒副作用大的困境，亟需开发新型杂环化合物。1,2,3-三唑因其卓越的代谢稳定性和氢键形成能力，成为药物设计的明星骨架，与磺酰基团杂交可产生协同效应。

Prince Sattam bin Abdulaziz大学的研究团队在《Journal of Molecular Structure》发表研究，通过铜催化点击化学合成新型磺酰基-1,2,3-三唑衍生物。采用多光谱技术结合密度泛函理论(DFT)计算，阐明化合物9b的电子离域特性使其具有更优抗菌活性——对S. aureus的抑菌效果显著(2.34 μmol/mL)，分子动力学模拟证实其与STAT3蛋白结合稳定性达100纳秒。网络药理学分析揭示其通过调控PI3K-AKT等通路抑制乳腺癌细胞增殖。

关键技术包括：1) 铜催化1,3-偶极环加成反应构建三唑核；2) B3LYP/6-311++G(d,p)基组进行DFT计算；3) AutoDock 4.2进行分子对接；4) Desmond进行100 ns分子动力学(MD)模拟；5) SwissADME预测类药性。

【合成与表征】
通过三步反应获得目标化合物：首先将5-叠氮甲基-2-羟基苯甲醛7与丁炔二酸二乙酯进行Cu(I)催化环加成，再经对甲苯磺酰氯O-烷基化，得到9a(收率79%)和9b(收率83%)。¹³
C-NMR显示9b的芳环碳信号(δ 158.6)明显位移，HRMS精确质量数误差仅0.0024 Da。

【抗菌活性】
9b对S. aureus的MIC为2.34 μmol/mL，优于阳性对照氨苄青霉素。电子局域函数(ELF)分析揭示其磺酰氧基增强膜穿透能力，与细菌DHFR活性中心的Arg²⁸
形成关键盐桥。

【抗癌机制】
网络药理学筛选出AKT1、EGFR等核心靶点，KEGG富集显示显著调控癌症通路(p<0.001)。分子对接证实9b与STAT3的SH2结构域结合能(-4.43 kcal/mol)优于临床抑制剂Capivasertib。

【理论计算】
HOMO-LUMO能隙分析表明9b(3.12 eV)比9a(3.45 eV)更易发生电荷转移，MEP表面显示其磺酰基氧原子静电势达-42.6 kcal/mol，利于与靶标相互作用。

该研究创新性地将光谱分析与计算化学相结合，证实磺酰基-三唑杂化分子9b具有双重抗菌抗癌活性。其通过独特的三维电子分布模式，同时靶向微生物代谢酶和肿瘤信号蛋白，为开发克服耐药性的多靶点药物提供先导化合物。分子动力学模拟揭示的稳定结合模式，为后续结构优化奠定理论基础。