PPTS催化无金属合成多取代吡啶衍生物及其SIRT1抑制活性的计算机模拟与体外评估

本研究针对SIRT1（沉默信息调节蛋白1）抑制剂的开发难题，采用PPTS催化的一锅法三组分反应（3-CR），在无金属条件下高效合成多取代吡啶衍生物。通过计算机模拟（in silico）和体外实验（in vitro）筛选出化合物4c、4e和4k，其IC50 达2.7-3.5 μM，其中4e通过-CN和-NO2 基团与SIRT1关键残基形成氢键，展现出优异的选择性和抑制活性。该研究为开发新型抗癌药物提供了先导化合物。

　　

在抗癌药物研发领域，SIRT1（沉默信息调节蛋白1）作为表观遗传调控的关键靶点，其过度表达与肿瘤发生密切相关。然而，现有SIRT1抑制剂如EX527a存在选择性不足或合成复杂等问题。吡啶骨架虽广泛存在于抗癌药物（如Crizotinib、Sorafenib）中，但针对SIRT1的多取代吡啶衍生物研究仍属空白。如何通过绿色化学方法高效构建这类分子，并验证其活性，成为亟待解决的难题。

为此，瑞迪博士实验室（印度）的研究团队在《Journal of Molecular Structure》发表了一项突破性研究。他们开发了一种PPTS（对甲苯磺酸吡啶盐）催化的无金属三组分反应（3-CR），以β-酮酯、2-亚甲基丙二腈和苯胺为原料，在水相乙醇中室温反应3小时，高效合成了28种多取代吡啶衍生物（收率85-92%）。通过分子对接、体外抑制实验和ADME（吸收、分布、代谢、排泄）预测，筛选出高活性候选分子。

关键技术方法
研究采用计算机模拟（in silico）将化合物与SIRT1晶体结构（PDB: 4I5I）对接，分析结合能及氢键相互作用；体外实验通过荧光法测定IC₅₀
值；合成阶段使用核磁共振（¹
H/¹³
C NMR）和质谱（MS）表征产物结构。

研究结果

1. 合成方法学创新
PPTS催化的3-CR反应仅以水为副产物，避免了传统多组分反应对重金属催化剂的依赖。底物拓展表明，当C-4位为4-NCC₆
H₄
或4-O₂
NC₆
H₄
、C-3位为-CO₂
Et、C-6位为2-MeC₆
H₄
NH-时活性最佳，而异丁基取代则效果较差。

2. 计算机模拟验证
化合物4e以-CN与ILE347/ASP348形成双氢键，-NO₂
与GLY319/GLN320形成三氢键，结合能（-9.2 kcal/mol）优于EX527a（-8.7 kcal/mol）。4c、4e、4k对SIRT1的选择性为SIRT2的3-5倍。

3. 体外活性数据
10 μM浓度下，4e抑制率高达78%，IC₅₀
为2.7 μM，显著优于阳性对照。构效关系（SAR）揭示硝基/氰基的强吸电子效应可增强与SIRT1活性位点的极性相互作用。

结论与意义
该研究首次将多取代吡啶衍生物确立为SIRT1抑制剂先导化合物。绿色合成策略与计算机模拟的有机结合，不仅为开发高效低毒抗癌药物提供了新思路，更证明了PPTS在复杂杂环构建中的独特价值。化合物4e因其卓越的活性和ADME特性（口服生物利用度86%），成为后续药理研究的重点对象。这一成果有望推动基于SIRT1调控的精准抗癌疗法发展。