Semaglutide通过调控p-CREB/PINK-1/Parkin介导的线粒体自噬和NF-кB/NLRP-3通路缓解5-氟尿嘧啶诱导的肝毒性：机制探索与治疗潜力

本研究针对化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）引发的肝毒性问题，首次揭示了降糖药Semaglutide（Sema）通过激活p-CREB/PINK-1/Parkin介导的线粒体自噬、抑制ROS/NF-κB/NLRP-3炎症通路，显著改善肝功能指标（ALT/AST降低24-29.4%）、减轻氧化应激（MDA↓/GSH↑）和组织损伤。该发现为化疗肝损伤提供了新型多靶点干预策略。

　　

化疗是癌症治疗的重要手段，但5-氟尿嘧啶（5-FU）等药物在杀伤肿瘤细胞的同时，常导致严重的肝毒性，迫使部分患者中断治疗。这种肝损伤主要源于药物代谢产生的活性氧（ROS）爆发，进而触发核因子κB（NF-κB）和NOD样受体蛋白3（NLRP-3）炎症小体激活，形成恶性循环。更棘手的是，受损线粒体的堆积会进一步加剧氧化应激，而目前临床上缺乏特异性防护手段。

针对这一难题，阿赫拉姆加拿大大学药学院的研究团队在《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》发表了一项突破性研究。他们发现，糖尿病治疗药物Semaglutide（Sema）能通过双重机制对抗5-FU肝毒性：一方面激活磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白（p-CREB）驱动的PTEN诱导假定激酶1（PINK-1）/Parkin通路，促进受损线粒体的清除；另一方面抑制ROS/NF-κB/NLRP-3炎症轴。这种多靶点作用使血清转氨酶（AST/ALT）水平显著降低，肝组织病理损伤明显改善。

研究采用大鼠模型，通过分组比较5-FU单用、Sema预处理、自噬抑制剂氯喹（CQ）干预等条件下的生化与分子指标。关键实验技术包括：肝酶谱检测（ALT/AST）、氧化应激标志物分析（MDA/GSH）、Western blot检测通路蛋白（PINK-1/Parkin/p-CREB）、组织病理学评估等。

【Effect of semaglutide on liver function and morphological integrity】
5-FU使肝酶AST/ALT升高2.6-2.9倍，而Sema预处理分别降低29.4%和24%。组织学显示Sema显著减轻肝细胞坏死和炎性浸润，但该保护作用被自噬抑制剂CQ部分抵消。

【Discussion】
研究首次阐明Sema通过p-CREB上调PINK-1/Parkin通路促进线粒体自噬，同时抑制NF-κB核转位和NLRP-3炎症小体组装。特别值得注意的是，CQ实验证实自噬流增强是肝保护的必要条件。

【Conclusion】
该研究不仅揭示了Sema作为化疗肝保护剂的临床转化潜力，更创新性地提出GLP-1受体激动剂可通过代谢调控（p-CREB）与细胞质量控制（PINK-1/Parkin）的交叉对话实现器官保护。这种"一石三鸟"（抗炎、抗氧化、促自噬）的作用机制，为开发新型化疗辅助药物提供了理论框架。