心血管风险因素对血浆生物标志物预测阿尔茨海默病和脑血管神经病理学的影响

本研究探讨心血管代谢疾病(CMC)如何影响血浆生物标志物(Aβ42/40、p-tau181、GFAP、NfL)对阿尔茨海默病神经病理改变(ADNC)和脑血管病变的预测效能。通过351例尸检队列的多因素分析，发现CMC会削弱GFAP与ADNC的关联，但增强Aβ42/40与tau病理的负相关性。该研究为精准解读血浆标志物提供了重要临床依据。

　　

随着人口老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆的早期诊断成为重大公共卫生挑战。近年来，血浆生物标志物如淀粉样蛋白β42/40比值(Aβ42/40)、磷酸化tau181(p-tau181)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和神经丝轻链(NfL)因其无创、低成本的优势，在预测AD神经病理改变(ADNC)方面展现出巨大潜力。然而，这些生物标志物的检测结果常受到心血管代谢疾病(CMC)的干扰——糖尿病、高血压等慢性病不仅会改变血浆标志物水平，还可能直接影响神经病理进程。这种"双重干扰"使得临床解读面临巨大挑战：我们无法确定异常的检测结果究竟反映真实的神经退行性病变，还是仅仅源于患者的心血管代谢异常？

为破解这一难题，美国梅奥诊所的研究团队开展了一项开创性研究。他们利用奥姆斯特德县基于人群的"梅奥衰老研究"(MCSA)队列，对351例完成生前血浆检测和死后脑组织病理分析的受试者进行系统研究。通过构建包含7种CMC的复合评分体系，采用多因素逻辑回归模型分析CMC与血浆标志物的交互作用，相关成果发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上。

研究主要采用四项关键技术：1)基于罗切斯特流行病学项目(REP)医疗记录系统量化7种CMC(高血压、糖尿病等)的复合评分；2)使用Quanterix SIMOA超灵敏检测平台测量血浆Aβ42/40、p-tau181、GFAP和NfL水平；3)采用CERAD和NIA-AA标准进行AD神经病理学评估(包括Thal淀粉样相、Braak分期等)；4)应用改良Kalaria和Strozyk量表分别评估微血管和宏血管病变。所有统计分析均控制年龄、性别、BMI等混杂因素，并采用时间加权处理。

【Alzheimer病神经病理学量表】
研究发现GFAP与ADNC的正相关性会随CMC增加而减弱：在CMC评分低于平均水平(1.8分)时，GFAP预测ADNC的比值比(OR)高达3.0，但当CMC达5.0分时，OR降至1.1。类似现象也存在于ADNC组分分析中——CMC每增加1个标准差(SD)，GFAP与Thal相位的关联强度下降52%(OR=0.48)，与Braak分期的关联下降44%(OR=0.56)。与之相反，Aβ42/40与Braak分期的负相关性在CMC升高时反而增强(交互OR=0.63)。

【脑血管病神经病理学量表】
在脑血管病变方面，CMC展现出差异化调控：GFAP与宏血管病变(Strozyk评分)的负关联随CMC升高而减弱(交互OR=1.65)，而Aβ42/40与微血管病变(Kalaria评分)的正关联则被CMC削弱(交互OR=0.71)。值得注意的是，p-tau181展现出独特的"双面性"——CMC会强化其与Thal相位的正关联(交互OR=1.43)，但同时削弱其与宏血管病变的负关联(交互OR=0.47)。

这项研究的重要发现在于揭示了心血管代谢疾病与AD生物标志物之间复杂的"三角关系"：CMC不仅直接影响神经病理进程(如独立关联Braak分期和ADNC)，还会修饰血浆标志物与病理改变的关联强度。特别是GFAP作为星形胶质细胞激活的标志，其预测效能受CMC影响最显著，这可能与血管性疾病引发的神经炎症有关。而Aβ42/40与tau病理的"增强型负关联"提示心血管风险可能加速Aβ异常代谢向tau病理的转化。

这些发现对临床实践具有三重指导价值：首先，医生解读GFAP结果时必须考虑患者的心血管病史；其次，Aβ42/40在心血管病患者中可能更早预警tau病理；最后，p-tau181相对稳定的特性使其成为混合病理鉴别的最佳候选。研究也留下重要悬念——新一代标志物如p-tau217是否同样受CMC影响？这有待未来在更年轻队列中验证。总之，该研究为建立"个性化"的生物标志物解读框架迈出了关键一步，推动阿尔茨海默病精准诊疗进入新阶段。