通过人工智能动态建模开发的广谱冠状病毒药物

哈佛大学威斯研究所的研究人员基于电影动画软件，构建了一个基于人工智能和物理的分子建模和药物研发流程，并以此为基础，成功识别出经FDA批准的口服药物贝姆替尼（bemcentinib）是一种潜在的抗病毒药物。他们随后利用这种化合物作为平台，开发了一种更具特异性、更有效的抗病毒药物，该药物可有效对抗多种冠状病毒，在对抗未来的呼吸道流行病方面具有巨大潜力。

　　

作者：本杰明·博特纳

（波士顿）——约30%的呼吸道感染是由冠状病毒引起的，导致疾病广泛传播，在某些情况下甚至引发流行病，甚至大流行，就像我们在COVID-19疫情中所经历的那样。尽管突破性的技术发展使得预防性疫苗的设计成为可能，但全球范围内，尤其是在资源匮乏的国家，获得这些疫苗的机会并不均等，其他一些犹豫因素也阻碍了疫苗的推广。 

此外，冠状病毒变异株正在不断出现，其传染性更强，且对现有疫苗和抗病毒疗法具有耐药性。因此，迫切需要开发出能够广泛作用于多种呼吸道冠状病毒，并能以口服形式快速分布的速效抗病毒药物。 

2020年，在新冠疫情（COVID-19）爆发之初，一支由计算生物学家以及传染病、医学化学和药物研发专家组成的多学科团队在 哈佛大学威斯仿生工程研究所成立。在美国国防高级研究计划局（DARPA）的早期支持下 ，该团队由威斯研究所创始主任、医学博士唐纳德·英格伯（Donald Ingber） 领导 ，旨在利用威斯研究所现有的计算和生物建模能力，快速 重新利用现有的FDA批准药物 来对抗疫情。 

他们基于电影行业程序动画软件，构建了一个基于物理、AI驱动的分子建模和药物研发流程，并以此为基础构建了一个紧密结合的流程，最终确定了FDA批准的口服药物贝姆替尼（bemcentinib）是一种潜在的抗病毒药物。为了进一步优化其活性，并在 开放慈善-Good Ventures基金会的后续支持下，他们利用该化合物作为起点，开发一种更具特异性、更有效的抗病毒药物，该药物可广泛对抗多种冠状病毒。他们的研究成果发表在 《分子生物科学前沿》（Frontiers in Molecular Biosciences）上。

将冠状病毒带入电影

在COVID-19疫情期间，许多研究小组致力于开发靶向冠状病毒共有的刺突蛋白外部表面的药物。这些蛋白与宿主细胞表面的受体分子结合，介导病毒入侵。在项目启动之初，研究人员假设，与其靶向这些在疫苗和疗法压力下容易发生突变的外部位点，不如专注于刺突蛋白的隐藏区域，这可能带来前所未有的益处。“我们认为，在病毒最初与宿主细胞结合时处于隐藏状态，但在病毒准备进行膜融合的关键时间窗口内变得可及的恒定区可能是理想的位点。靶向这些恒定区可能是一种在病毒释放遗传物质到宿主细胞细胞质之前将其锁定在融合前阶段的方法，”论文第一作者 、前Wyss首席科学家、与Ingber共同领导该项目的Charles Reilly博士说道。“主要的挑战在于识别这些‘齿轮’，以便我们能够设计出能够作为多种冠状病毒通用扳手的药物。” 

此前，Reilly 和 Ingber 曾利用电影特效行业的工具，开发出 从原子级别到整个细胞的分子运动和功能的计算模型 ，并利用这些模型描绘了人类生命起源过程中的运动——精子与卵细胞的融合，正如短片《起源》中所呈现的那样。 

该团队使用类似的方法来模拟 SARS-CoV-2 刺突蛋白在结合受体后以及在实际走向融合的过程中所经历的动态转变。为了完成这个复杂的建模，他们基本上将其他研究人员在 X 射线晶体学和其他研究中捕获的病毒结合和融合不同阶段的刺突蛋白的各种结构快照制作成动画。这种基于刺突蛋白实际物理特征的“分子动力学模拟”使他们能够生成“合成数据”，从中他们可以收集蛋白质所谓 S2 亚基中经历大规模机械转变的区域。通过将人工智能方法应用于合成数据，他们能够精确定位其中一个机械高活性区域内的特定位点，这些位点在融合前步骤中显露出来，然后促进刺突蛋白嵌入宿主细胞膜。这个关键位点有可能作为药物化合物的结合口袋，阻止膜融合和病毒进入，而且重要的是，它由冠状病毒家族的不同成员共享。